正值中國傳統(tǒng)佳節(jié)春節(jié)期間，F(xiàn)DA對關(guān)于IND收費的指南進行修訂，這份指南《Charging for Investigational Drugs Under an IND-Questions and Answers》對于美國市場IND的收費要求提供了更清晰的技術(shù)指導(dǎo)。需要說明的是，這份指南中提到的收費，不是IND申辦者需要向FDA繳納審評費用；而是為了平衡財務(wù)成本，IND申辦者向參加臨床試驗的患者收取的費用。為了幫助意圖進入美國市場的中國醫(yī)藥企業(yè)更好的掌握美國IND收費政策，本文將對美國IND最新收費政策進行分析和討論。

       第一部分：美國FDA關(guān)于IND收費指南的匯總

       經(jīng)過梳理，F(xiàn)DA關(guān)于IND收費的法規(guī)和指南參見下表：

       第二部分：IND收費問答指南的歷史和主要內(nèi)容

       A- 指南發(fā)展歷史

       這份指南《Charging for Investigational Drugs Under IND - Questions and Answers》在2016年發(fā)布，2022年進行了一次修訂；2024年2月份這次修訂后，算定稿指南。

       B- IND收費問答指南的主要內(nèi)容：

       這份指南包括如下內(nèi)容：介紹、法規(guī)背景、指南問答主體部分。其中問答主體部分分為：和臨床試驗與擴展治療用途相關(guān)收費的一般問題、臨床試驗相關(guān)收費問題、擴展治療用途的收費問題、成本回收計算結(jié)果。

       第三部分：2024年IND收費問答指南的主要內(nèi)容

       A-FDA針對IND收費的法規(guī)背景信息

       多年來，F(xiàn)DA根據(jù)1987年公布的一項法規(guī)（1987年收費規(guī)則）（52 FR 19466,1987年5月22日）授權(quán)對研究性藥物收費。2009 年，F(xiàn)DA 修訂了其 1987 年的收費規(guī)則，主要原因有三個：

       （1） 考慮到在制定收費規(guī)則時沒有預(yù)料到的臨床試驗中研究性藥物收費的情況;

       （2）確定在2009年修訂的IND擴展治療用途法規(guī)中描述的所有類別的擴展治療用途情況下提供的研究性藥物的收費標準;

       （3）指定在IND框架下對研究藥物收費時可以收回的成本類型。

       修訂后的收費內(nèi)容和對應(yīng)的聯(lián)邦法規(guī)條款參見下表：

       B-IND收費指南問答部分

       為了行文順暢，下面問題編號按照FDA指南原文來編制，不做調(diào)整。

       ◆與臨床試驗和IND擴展治療用途相關(guān)的收費一般問題

       問題1-FDA有多少時間來審核和回應(yīng)臨床試驗申辦者對研究性藥物收費的請求？

       答復(fù)：21CFR312.8條款中的規(guī)定沒有具體規(guī)定 FDA 回應(yīng)研究性藥物收費請求的時間范圍。但是，F(xiàn)DA打算在可能的情況下在收到申辦者關(guān)于收費請求后30天內(nèi)做出回應(yīng)。

       問題2-根據(jù)21CFR312.8條款要求，誰負責向FDA提出關(guān)于研究性藥品的收費授權(quán)的申請？

       答復(fù)：聯(lián)邦法規(guī)21CRR312.8只允許IND的申辦者請求FDA授權(quán)對根據(jù)IND框架而使用的研究性藥品收費。通常，研究性藥品的制造商是IND的申辦者，根據(jù)IND框架進行研究性藥品的臨床研究，或者根據(jù)IND框架提供研究性藥品用于擴展治療用途。然而，情況并非總是如此。當IND的申辦者是研究性藥品制造商以外的個人或?qū)嶓w組織（例如醫(yī)生）時，IND申辦者（而不是藥品制造商）必須事先獲得FDA的書面授權(quán)，才能根據(jù)該IND框架向患者收取研究性藥品費用。請參閱問題 8 和問題 9，了解有關(guān)已批準的藥品用于研究性用途時的收費要求。

       問題3-一旦FDA授權(quán)了收費請求，IND的申辦者向誰收費？

       答復(fù)：盡管FDA決定申辦者是否可以對臨床試驗中使用的研究性藥品收費或?qū)U展治療用途IND進行收費，但FDA并未決定如何收費。FDA預(yù)計，申辦者通常會直接向患者收費，或者如果可以報銷，則會向第三方付款人收費。FDA指出，其授權(quán)收費的行政行為不適用于FDA授權(quán)收費的研究性藥物的報銷政策或報銷決定，包括由第三方付款人等實體承擔的付費行為。有關(guān)第三方付款人報銷的問題，應(yīng)咨詢第三方付款人。FDA建議申辦者確保對臨床試驗中的研究性藥品收費或擴大治療用途收費不會造成可能加劇臨床試驗參與者或接受擴展治療用途范圍患者差異的障礙。如果臨床試驗的參與者或在擴展治療范圍下接受治療的患者將被收取研究性藥品的費用，則必須在知情同意書（如果使用簡短表格，則為書面摘要）中披露此信息。

       ◆臨床試驗中的收費

       問題4-當申辦者在臨床試驗中使用自己的研究性藥物時，申辦者必須滿足哪些要求才能收取研究性藥品的費用？

       答復(fù)：當申辦者在臨床試驗中使用自己的研究性藥物時，包括對已批準上市藥品的研究性使用情形，申辦者必須完成以下所有操作才能獲得對該藥物收費的授權(quán)：

       • 向 FDA 提供證據(jù)，證明該藥物具有潛在的臨床益處，如果在臨床研究中得到證明，在疾病或病癥的診斷、治療、緩解或預(yù)防方面將比現(xiàn)有產(chǎn)品具有顯著優(yōu)勢。

       • 證明從臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)對于確定該藥物是否獲得首次批準是有效或安全的，或者將支持已批準上市的藥物標簽的重大變更（例如新的適應(yīng)癥，包含可比性安全性信息）至關(guān)重要。

       • 證明臨床試驗不能在不收費的情況下進行，因為研究性藥物的成本對申辦者來說是非同昂貴的。

       • 在適用的范圍內(nèi)，提供文件以支持其成本回收計算結(jié)果，以證明該計算符合21CFR312.8（d）（1）條款的要求。該文件必須附有一份聲明，表明獨立注冊會計師已審查并批準了計算結(jié)果。

       申辦者必須滿足上述所有這些要求，并且必須獲得 FDA 的書面授權(quán)才能開始對研究性藥物收費。

       問題5-什么組成額外的成本？

       答復(fù)：正如對問題4的答復(fù)中所述，根據(jù)21CFR312.8（b）（1）（iii）要求，申辦者證明其不能在不收取研究性藥物費用的情況下進行臨床試驗，因為該藥物的成本對申辦者來說是特別昂貴的。由于制造工藝復(fù)雜性、自然資源的稀缺性、所需藥物的數(shù)量巨大（例如基于試驗的規(guī)?；虺掷m(xù)時間）或這些或其他特殊情況的某些組合情況（例如申辦者可用的資源），藥物的成本對申辦者來說可能被認為是非同尋常的。

       問題6- FDA在確定在臨床試驗中提供研究性藥物的成本是否非常高時，是否考慮了申辦者可用的財務(wù)資源？

       答復(fù):是的。根據(jù)21CFR312.8（b）（1）（iii） 中的規(guī)定，藥物成本對申辦者來說可能非常昂貴的原因，包括申辦者可用的資源。例如對于一家小型初創(chuàng)公司來說，被認為是非同尋常的成本，對于一家大型的老牌制藥公司來說，可能并不被認為是非同尋常的。

       問題7-什么是獨立注冊會計師？

       答復(fù)：獨立注冊會計師應(yīng)是有資質(zhì)做出所需收費決定的注冊會計師，而不是尋求對研究性藥物收費的公司或機構(gòu)的雇員。

       問題8-當一家公司是評估其已經(jīng)批準上市的藥品開展未經(jīng)批準使用的臨床試驗的申辦者時，該公司是否需要獲得FDA授權(quán)才能對其藥品開展收費？

       答復(fù)：是的。根據(jù)21CFR312.8（b）（1）條款要求，臨床試驗的申辦者必須獲得授權(quán)才能對自己的試驗性藥物收費，包括已經(jīng)批準上市的藥物開展研究的情形。申辦者只能收回21CFR312.8（d）（1）條款中允許的費用，即FDA授權(quán)的研究用途藥物的直接成本。提供藥物的直接成本不一定與用于已批準適應(yīng)癥的已獲批產(chǎn)品的市場價格相同。

       問題9-如果申辦者（例如作為申辦者-研究者的醫(yī)生-研究人員）從銷售該藥物的公司或其他商業(yè)分銷實體（例如藥房或批發(fā)商）購買已經(jīng)批準上市的藥物用于臨床試驗，申辦者是否需要獲得 FDA 的授權(quán)才能對已經(jīng)批準的藥物進行收費？

       答復(fù)：不需要。如果申辦者不是銷售已批準上市藥物的公司，并且申辦者必須購買已批準藥物作為臨床試驗評估的一部分（例如在已批準上市藥物的新用途的臨床試驗中，將已批準的藥物用作陽性對照藥品或聯(lián)合治療藥品），則申辦者無需獲得 FDA 授權(quán)即可對已批準上市的藥物進行收費。

       問題10-如果申辦者對自己已經(jīng)批準上市的藥物進行旨在評估另一種藥物的臨床試驗期間用對已經(jīng)批準用途的聯(lián)合療法，申辦者是否需要獲得授權(quán)才能對用作聯(lián)合療法的藥物進行收費？

       答復(fù)：不需要。在許多臨床試驗中，已經(jīng)批準上市的藥物在試驗期間用作受試者的聯(lián)合治療，但不是臨床試驗評估的一部分。例如：

       • 臨床試驗方案可能要求患者在試驗前或試驗期間服用某些經(jīng)批準上市的藥物作為聯(lián)合治療（例如患者可能在臨床試驗中因免疫反應(yīng)問題而接受抗組胺藥以研究重組蛋白，以減輕參與試驗的潛在風險;或者所有患者可能在隨機分配到研究性藥物或安慰劑之前接受聯(lián)合治療）。

       • 臨床試驗方案可能允許患者在試驗期間繼續(xù)服用某些已經(jīng)批準上市的藥物作為聯(lián)合治療，因為這些藥物不太可能與研究性藥物相互作用或以其他方式混淆試驗結(jié)果（例如在臨床試驗中為患者服用止痛藥以研究用于治療癌癥的藥物）或因為停藥可能會對患者產(chǎn)生不利影響。

       根據(jù)21CRR312.8（b）（1）條款規(guī)定，申辦者必須事先獲得FDA的授權(quán)，才能對其研究性藥物進行收費，包括對已經(jīng)批準上市藥物的研究用途。但是，F(xiàn)DA法規(guī)并不要求申辦者事先獲得授權(quán)，來收取那些已經(jīng)批準上市的藥物的費用，前提是該藥物被用作已批準用途的聯(lián)合療法，并且不是臨床試驗評估的一部分（即已經(jīng)批準上市的藥物本身沒有被評估用于研究用途）。

       問題11-申辦者能否在不影響盲法、對照臨床試驗的情況下對其研究性藥物收取費用，從而影響臨床試驗產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)的完整性？

       答復(fù)：FDA認識到，在臨床試驗中對研究性藥物收費可能會損害研究參與者對他們接受的治療的盲法（例如在研究治療組的參與者被收費的情況下，而對照組的參與者不收費）。當出現(xiàn)這些情況時，申辦者可以咨詢藥物評估和研究中心（CDER）新藥辦公室（• ND）的合適的審核部門或生物制品評估和研究中心（CBER）的合適的審核辦公室，根據(jù)特定情況的具體情形，來考慮如何保護設(shè)盲效果。

       問題12-在FDA授權(quán)后，申辦者可以對臨床試驗中的研究性藥物收取多長時間的費用？

       答復(fù)：除非 FDA 指定更短的持續(xù)時間，否則可以在整個臨床試驗期間持續(xù)收費。請參閱問題 14，了解申辦者可以對研究性藥物和IND擴展治療用途的情況收取多長時間的費用。

       ◆針對擴展治療用途IND的收費

       問題13-申辦者必須滿足哪些要求才能對擴展治療用途IND收取費用？

       對擴展治療用途IND或臨床試驗方案的申辦者必須完成以下所有操作才能獲得藥物收費授權(quán)：

       • 向FDA提供合理的保證，即收費不會干擾藥物開發(fā)。

       • 在其收費請求申報資料中提供文件，以證明其對收費金額的計算符合21CFR312.8（d）條款中的要求。該文件必須附有一份聲明，說明獨立注冊會計師已審核并批準了計算結(jié)果。當對研究性藥物收取的金額只是向擴展治療用途申辦者提供藥物的第三方收取的金額時，因此沒有必要計算申辦者成本時，擴展治療用途IND申辦者應(yīng)提供來自第三方的收據(jù)或者發(fā)票的副本，以證明針對研究性藥物收取的金額是合理的。

       為了擴大21CFR312.320條（治療IND或治療性臨床試驗方案）下的準入范圍，收費不會干擾藥物開發(fā)的合理保證必須包括：

       （1）有證據(jù)證明有足夠的證據(jù)參加支持上市批準所需的任何正在進行的臨床試驗，以合理地向FDA保證試驗將按計劃成功完成;

       （2）支持藥物上市批準開發(fā)所需要的充分進展的證據(jù);

       （3）根據(jù)一般研究計劃提交的信息，說明申辦者計劃在明年達到的藥物開發(fā)里程碑。

       擴展治療用途IND和臨床試驗方案的申辦者必須滿足這些要求，并獲得FDA的書面授權(quán)，然后才能開始對研究性藥物進行收費。

       問題14-在FDA授權(quán)后，擴展治療用途IND的申辦者可以對研究性藥物收取多長時間的費用？

       答復(fù)：除非 FDA 指定更短的期限，否則自 FDA 授權(quán)之日起，對用于擴展治療用途IND的研究性藥物的收費可能會持續(xù) 1 年。FDA定期重新評估收費是否干擾了上市藥物的開發(fā)過程，并認為1周年截止日期通常是重新評估收費請求的合理時間點。此外，如果申辦者要求重新授權(quán)并且滿足所有標準，F(xiàn)DA可以根據(jù)21CFR312.8（c）（4）條款要求，會重新授權(quán)對研究性藥物收取費用，以擴展治療用途范圍。如果申辦者希望在現(xiàn)有授權(quán)到期后繼續(xù)收費，F(xiàn)DA建議申辦者在現(xiàn)有授權(quán)到期前至少60天提交重新授權(quán)收費的請求，以收取研究性藥物的費用。

       問題15-擴展治療用途IND的申辦者必須完成哪些工作什么才能獲得授權(quán)，以便在現(xiàn)有收費授權(quán)期限（即額外期限）之后繼續(xù)對研究性藥物收取費用？

       答復(fù)：如果申辦者希望在現(xiàn)有收費授權(quán)期限之外繼續(xù)收費，申辦者必須向FDA提交申請，要求重新授權(quán)對研究性藥物收費。該請求必須滿足與首次收費授權(quán)請求相同的要求。申辦者還可以說明首次請求或先前請求中的任何信息是否已經(jīng)發(fā)生變更。申辦者必須獲得FDA的書面重新授權(quán)，然后才能在先前授權(quán)的期限之后繼續(xù)對研究性藥物進行收費。

       ◆成本回收計算結(jié)果

       問題16-申辦者在臨床試驗中對研究性藥物收費時可以收回哪些費用？

       答復(fù)：申辦者只能收回在臨床試驗中向受試者提供藥物的直接成本，即那些專門向臨床試驗受試者提供藥物的成本，而這些成本是屬于FDA已授權(quán)的成本回收。這些包括制造藥物的成本，包括在藥物運輸現(xiàn)場制造（例如原材料、勞動力、不可重復(fù)使用的用品和用于制造藥物的設(shè)備，其數(shù)量為進行臨床試驗所需的數(shù)量，并已獲授權(quán)進行收費），或從其他來源獲取藥物的成本，以及運輸和處理（例如儲存）藥物的直接成本。

       問題17-根據(jù) 21 CFR 第 312 第 I 分支部分的要求，申辦者在對不同類型的擴展治療用途的研究性藥物收取費用時可以收回哪些費用？

       答復(fù)：在對個別患者擴展使用研究性藥物收費時，申辦者只能收回與向患者提供藥物相關(guān)的直接成本。對于個別患者擴展治療使用IND時，申辦者不得收取與提供研究性藥物相關(guān)的管理費用。

       當對用于中等規(guī)?；颊呷后w的研究性藥物收費時，屬于擴展治療用途IND或臨床試驗方案或治療IND或相關(guān)臨床試驗方案的情形，除了直接藥物成本外，申辦者還可以收回（1）監(jiān)測擴展治療用途IND或臨床試驗方案的成本，（2）遵守IND報告要求的成本， （3）與擴展治療用途直接相關(guān)的其他行政費用。

       問題18-擴展治療用途IND 或臨床試驗方案的申辦者是否可以收回申辦者為管理中等規(guī)模患者群體、擴展治療用途IND 或臨床試驗方案或治療性 IND 或臨床試驗方案而向第三方支付的費用嗎？

       答復(fù)：是的。FDA將對21CFR312.8（d）（2）條款的解釋為允許擴展治療用途IND或臨床試驗方案的申辦者收回支付給第三方的中等規(guī)?；颊呷后w或治療性IND或臨床試驗方案的費用成本，包括可能包含在費用中的第三方的任何利潤。支付給第三方的費用應(yīng)包括在申辦者在其收費請求中規(guī)定的成本回收計算結(jié)果中。此外，F(xiàn)DA建議申辦者向患者披露其與第三方可能存在的任何業(yè)務(wù)關(guān)系。

       問題19-申辦者是否需要 FDA 授權(quán)才能收取藥物運輸費用，包括與重新配制、包裝、儀器、監(jiān)測、一次性用品、設(shè)置和護理相關(guān)的費用？

       答復(fù)：不需要。根據(jù)21CFR 312.8（d）（1） 的規(guī)定，允許申辦者收回提供藥物所產(chǎn)生的直接費用。收回臨床試驗地點（例如醫(yī)院或診所）產(chǎn)生的成本不需要 FDA 授權(quán)，包括藥房成本（例如重新配制輸注藥物的成本）、護理成本（例如與管理藥物和監(jiān)測研究對象相關(guān)的成本）、設(shè)備成本（例如靜脈給藥裝置、輸液泵）和研究相關(guān)程序的成本（例如化學實驗室，射線照相程序），因為這些費用不屬于§312.8的范圍。

       問題20-為了支持成本計算結(jié)果，申辦者需要提供什么信息？

       答復(fù)：根據(jù)21CFR312.8（d）（3）要求，為了支持其可收回成本的計算結(jié)果，申辦者必須提供文件，證明其計算結(jié)果符合§312.8（d）（1）的要求，描述需要回收的直接成本，如果適用21CFR312.8（d）（2）的要求，描述中等規(guī)?；颊呷后w擴展治療用途IND或治療性IND或臨床試驗方案可能涉及收回的某些額外成本。該文件必須附有一份聲明，表明獨立注冊會計師已審核并批準了計算結(jié)果。

       問題21-尋求收回從其他來源獲得研究性藥物所產(chǎn)生的費用的擴展治療用途IND的申辦者是否需要在提交給FDA的收費授權(quán)請求中包括獨立注冊會計師審核并批準計算結(jié)果的聲明？

       答復(fù)：不需要。正如在對問題13的答復(fù)中所討論的，當對藥物收取的金額只是向擴展治療用途IND申辦者提供藥物的第三方收取費用時，申辦者沒有成本計算結(jié)果，也不需要獨立注冊會計師批準；擴展治療用途IND的申辦者應(yīng)提供來自第三方提供的收據(jù)或發(fā)票的副本，以證明對藥物收取的金額是合理的。

       問題22-尋求對研究性藥物收費的管理中等規(guī)模患者群體或治療性 IND 或臨床試驗方案的申辦者能否將與監(jiān)測中等規(guī)?；颊呷后w或治療性 IND 或臨床試驗方案的計劃相關(guān)的費用和其他行政"啟動"成本分攤到 IND 或臨床試驗方案的預(yù)期持續(xù)時間內(nèi)，而不是在治療的第一年內(nèi)完成收費？

       答復(fù)：是的。與監(jiān)測中等規(guī)?；颊呷后w或治療性 IND 和其他行政啟動成本相關(guān)的計劃成本在第一年可能會更高，并且可能在隨后的幾年中會下降。如果第一年的所有額外費用都向?qū)⒃诘谝荒杲邮芩幬锏幕颊呤杖?，與隨后幾年接受藥物的患者相比，他們可能不得不為該藥物支付更高的價格。申辦者可能更愿意將這些費用分配給所有預(yù)計參與 IND 或臨床試驗方案的患者，而不是僅對第一年患者收費，以減少早期治療患者和后期治療患者之間的每位患者繳納費用的差異。

       這種在多年內(nèi)向患者分攤費用的計劃可能會得到授權(quán)。此類成本分配計劃的成本分攤工作應(yīng)按照標準會計規(guī)則進行，成本回收的計算結(jié)果必須由獨立的注冊會計師審核和批準（§ 312.8（d）（3））。無論分攤計劃是否包含在收費請求和批準內(nèi)容中，收費授權(quán)仍不遲于授權(quán)后 1 年到期，如果申辦者希望在首次收費授權(quán)期屆滿后繼續(xù)收費，仍然必須提交重新授權(quán)收費的請求。

       問題23-尋求對研究性藥物收費的擴展治療用途IND 或臨床試驗方案的申辦者能否在 IND 或臨床試驗方案期間而不是在治療的第一年分攤與制造藥物相關(guān)的成本（與隨后幾年相比，第一年的成本通常更高）？

       答復(fù)：是的。與隨后幾年相比，第一年的藥物制造成本通常預(yù)計會更高。如果第一年建立制造工藝的所有額外費用都向?qū)⒃诘谝荒杲邮芩幬锏幕颊呤杖?，那么與隨后幾年接受藥物的患者相比，他們可能不得不為藥物支付更高的價格。申辦者可能更愿意將與建立制造工藝相關(guān)的一次性成本分配給所有預(yù)計參與 IND 或臨床試驗方案的患者，而不是僅對參加臨床試驗第一年患者收費，以減少早期治療患者和后期治療患者之間的每位患者所繳納費用的差異。

       這種在多年內(nèi)向患者分攤費用的計劃可能會得到授權(quán)。此類成本分攤計劃應(yīng)按照標準會計規(guī)則進行，成本回收的計算結(jié)果必須由獨立的注冊會計師審核和批準。無論分攤計劃是否包含在收費請求和批準內(nèi)容中，收費授權(quán)仍不遲于授權(quán)后 1 年到期，如果IND申辦者希望在首次授權(quán)期屆滿后繼續(xù)收費，仍必須向FDA提交重新授權(quán)收費的請求。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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