想象你正追著一部引人入勝的電視劇，情節(jié)逐漸推進，關鍵人物的命運正懸而未決。突然，劇集沒有任何預告便停止更新，讓觀眾陷入迷茫與不安。這種失落感，恰如鐮狀細胞病患者和醫(yī)生在輝瑞公司倉促撤回Oxbryta時的困惑與恐懼。然而，這并不僅僅是情節(jié)的中斷，更是患者生命線的突然切斷。由于藥物的突然下架，許多依賴治療的患者面臨貧血惡化甚至住院輸血的風險。這種撤市方式不僅撕裂了患者的治療過程，更帶來了直接的生命安全威脅。藥物撤市需要透明度，尤其在關乎患者生死的情況下，任何倉促的決定都可能對他們的健康構成巨大危害。

       1.輝瑞鐮狀細胞病藥物撤市事發(fā)全過程

       Oxbryta于2019年得到FDA的加速批準，并于2022年被輝瑞收購。輝瑞如今將Oxbryta下架的決定雖然不是無跡可尋，但也令眾多醫(yī)生與患者措手不及。

       今年7月， EMA開始審查Oxbryta，原因是兩項正在進行的臨床試驗中出現(xiàn)了問題。根據(jù)EMA的說法，輝瑞在5月因潛在的安全問題停止了這兩項研究中的藥物給藥。在其中一項研究中（GBT 440-032），研究人員報告說Oxbryta組與安慰劑組之間的死亡人數(shù)存在“不平衡”。另一項研究（GBT 440-042）中的總死亡人數(shù)也引發(fā)了警告。

       第一項研究針對2至14歲的兒童進行，絕大多數(shù)參與者來自撒哈拉以南非洲地區(qū)（該地區(qū)鐮狀細胞病尤其普遍）。研究者報告稱治療組中有8人死亡，而安慰劑組僅有2人死亡，所有死亡均發(fā)生在撒哈拉以南非洲的研究點。歐洲官員表示，治療組中的大多數(shù)死亡似乎與感染有關，其中3人死于瘧疾，2人死于敗血癥。第二項研究針對12歲及以上的鐮狀細胞患者進行，研究點設在肯尼亞、尼日利亞和巴西。截至7月，研究仍處于盲法階段，但報告的9例死亡中，有8例來自開放標簽部分，即所有患者都在服用藥物的階段。4例死亡與瘧疾有關，瘧疾被認定為死亡的原因或促成因素之一。

       EMA在7月表示，沒有明確證據(jù)表明Oxbryta導致了這些死亡事件。但EMA也指出，在Oxbryta的監(jiān)管審查期間曾有人擔憂它可能會抑制患者的免疫系統(tǒng)，因此這些新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)需要進一步審查。EMA隨后安排了一個藥物監(jiān)督委員會的緊急會議來討論Oxbryta的新數(shù)據(jù)。而在會議開始前不到12小時，輝瑞便宣布將對Oxbryta進行全球撤市并停止正在進行的所有臨床試驗。輝瑞稱，藥物的益處不再超過風險，原因是“需要進一步評估的血管閉塞性危機和致命事件的不平衡”。血管閉塞性危機是鐮狀細胞患者經(jīng)歷的極端疼痛的緊急狀況。

       EMA委員會在9月26日表示，在審查的過程中建議暫停該藥物的使用，但鑒于輝瑞的行動，這一建議已不再適用。EMA還在聲明中指出，服用該藥物的患者在服藥后出現(xiàn)的血管閉塞性危機的發(fā)生率高于服藥前。

       2.為什么說Oxbryta的批準“充滿爭議”

       正如上文提及，EMA在批準Oxbryta的過程中就有人質(zhì)疑其安全性。FDA的監(jiān)管審批同樣發(fā)現(xiàn)了類似的隱患。

       鐮狀細胞病主要影響的是血紅蛋白，血紅蛋白是將氧氣通過紅細胞輸送到全身的分子。鐮狀細胞病是一種遺傳性突變，導致血紅蛋白粘在一起，形成難以處理的纏結，將攜帶它的細胞從圓形的船狀變成狹長的狹窄結構，因此得名“鐮狀細胞病”。Oxbryta被認為能中斷這種粘連，提高健康血紅蛋白的水平，使其攜帶更多的氧氣。

       Oxbryta最終獲在2019年11月25日獲得了FDA的批準，并于2021年12月17日獲得了FDA針對4歲以上患者的鐮狀細胞病的適應癥擴展sNDA批準。然而，Oxbryta的批準引發(fā)了很大的爭議。它似乎并未顯著減少患者疼痛，而這通常是作為FDA批準鐮狀細胞藥物的終點。同時，Oxbryta也未在其最初開發(fā)商Global Blood Therapeutics（GBT）創(chuàng)建的患者自我報告結果工具上顯示出益處。

       盡管存在這些問題，GBT卻說服FDA給予其加速批準，并以生物標志物血紅蛋白的提升作為替代終點。然而許多專家并不同意這種解釋，他們認為Oxbryta的臨床數(shù)據(jù)“并不令人信服”。一些臨床醫(yī)生報告說看到了一些好處，但不一定是直接的益處。他們反映，有些患者的血紅蛋白增加了一克，他們說感覺好多了。但也有一些患者的血紅蛋白增加了三到四克，進入了正常范圍，但他們卻什么改善的感覺也沒有。關鍵的是，Oxbryta并不總是能夠有效地減少疼痛，而疼痛是導致鐮狀細胞患者前往急診室的最大原因。其局限性使得Oxbryta從未成為鐮狀細胞治療的主流。約翰霍普金斯大學鐮狀細胞中心的年輕成人診所主任Lydia Pecker估計，她的中心每6到7個患者中只有約有1個被開處方使用Oxbryta。

       作為加速批準批準的一部分，GBT（以及隨后將其收購的輝瑞）被要求完成上市后驗證性臨床試驗，但這些研究尚未完成。

       3.突然撤回對于患者意味著什么

       輝瑞將Oxbryta的突然下架對于一直以來使用這些藥物的患者來說意味著進退維谷的窘境：繼續(xù)服用Oxbryta可能會讓患者面臨風險，但突然停止藥物也可能讓患者面臨風險。目前最直接的問題是患者不得不被動地戛然停止服用Oxbryta，而鐮狀細胞專家強調(diào)，藥物似乎應該逐漸停用。突然結束治療可能導致貧血嚴重，以及急性溶血事件。血紅蛋白水平可能會急劇下降，導致突然的貧血，而貧血又可能引發(fā)嚴重的心血管問題。

       盡管醫(yī)生建議Oxbryta的服用者逐漸停藥，而不是突然停藥，但輝瑞并沒有做出這樣的建議。實際上，輝瑞對此沒有提出任何建議。醫(yī)生幾乎是在沒有指導的情況下開展了Oxbryta下架的危機管理。一些醫(yī)生建議患者每周減少一片藥片，意味著他們將從通常的每日三片逐漸減為每日兩片，再到一片，直到完全停藥。其他醫(yī)生則對逐步停藥并不確定。

       盡管屬于個例，但是的確發(fā)生過患者停藥導致嚴重后果的案例。2022年有一份病例報告顯示，患者出門時忘了帶Oxbryta，結果出現(xiàn)了多臟器功能障礙，還有其他類似的個案。當然也存在很多忘記服用藥物卻安然無恙的情況。目前很難說誰在突然停止藥物后病情是否會迅速惡化，畢竟這款藥物對于某些患者來說是有作用的，停藥的影響目前無法預測，而且是否選擇逐漸停藥也取決于患者手中是否還有這款藥物，因為藥店已經(jīng)停止銷售了。

       更糟糕的是，這是近年來第二個引起負面關注的鐮狀細胞藥物。諾華的鐮狀細胞病單抗藥物Adakveo（crizanlizumab）的有條件批準去年8月3日被EMA撤回，理由是臨床數(shù)據(jù)未能證明它能減少疼痛危象（稱為血管閉塞危象）。輸血可能對鐮狀細胞病有效，但有時會引發(fā)強烈的免疫反應。羥基脲對一些患者可能會產(chǎn)生過多的副作用，例如腿部潰瘍，使他們無法繼續(xù)服用。基因療法（例如Vertex的exa-cel）原則上可以是治愈，但并不是所有人都可以獲得或接受。

       輝瑞在一封電子郵件聲明中強調(diào)了其對鐮狀細胞病的持續(xù)承諾，并表示更多信息將會發(fā)布。輝瑞在電子郵件中稱，“我們將保持與患者、監(jiān)管機構、研究者和臨床醫(yī)生的溝通，告知Oxbryta的行動和適當?shù)暮罄m(xù)步驟。目前，我們專注于分析數(shù)據(jù)，并將在未來分享更新的發(fā)布或公開時間。”但問題是，醫(yī)生和他們的患者現(xiàn)在就應該得到這些信息。鐮狀細胞專家需要盡可能詳細的信息，了解發(fā)生的死亡情況，例如患者疾病的嚴重程度和他們的護理水平，以便理解問題出在哪里。但這些信息目前卻無從獲得。

       4.突然撤回對于FDA意味著什么

       FDA在過去經(jīng)歷了太多的藥品安全危機，從止痛藥 Vioxx （默沙東，2004年撤回）和減肥藥 Acomplia （2008年，賽諾菲）的撤回開始，F(xiàn)DA 一直處于藥物安全性撤回所導致的危機中心。值得注意的是，導致Oxbryta撤回的關鍵因素是EMA的數(shù)據(jù)審查。

       在過去幾年，F(xiàn)DA 一直面臨著政治壓力，要求其盡快批準藥物。Oxbryta 的上市就是FDA通過加速批準的途徑得以實現(xiàn)的。在輝瑞做出自愿撤回Oxbryta的決定之后，F(xiàn)DA表示正在對 Oxbryta 進行安全審查，包括獲批后進行的臨床試驗數(shù)據(jù)，以及來自真實世界注冊研究和其自身不良事件數(shù)據(jù)庫的信息。FDA稱：“在這次安全審查結束時，F(xiàn)DA 將在必要時通報任何其他發(fā)現(xiàn)。”

       對于FDA來說，問題沒有通過自己來暴露，而是EMA的發(fā)現(xiàn)與輝瑞的自愿撤回，這凸顯了強大的上市后監(jiān)督系統(tǒng)的重要性。FDA 需要依靠持續(xù)的數(shù)據(jù)收集和分析來識別在批準前的臨床試驗期間可能未發(fā)現(xiàn)的潛在安全問題。

       此外，此次撤回引發(fā)了人們對加速審批途徑的質(zhì)疑。這可能會促使 FDA 重新評估收緊加速審批的要求，以確保藥物符合必要的安全性和有效性標準。撤回 Oxbryta 的決定反映了一個動態(tài)的風險-效益評估過程。FDA 必須不斷評估藥物的治療效益與其潛在風險，尤其是在出現(xiàn)新數(shù)據(jù)時。此案例說明了平衡這些因素的復雜性以及 FDA 在保護患者安全方面的關鍵角色。

       在撤藥期間，與醫(yī)療保健提供者、患者和公眾的有效溝通至關重要。FDA 在傳播撤藥原因信息和提供替代治療指導方面的作用對于最大限度地減少對患者護理的干擾和維護公眾信心至關重要，人們還需要進一步觀察FDA在這方面的表現(xiàn)。

       總之，Oxbryta 的撤藥對 FDA 具有重大影響，凸顯了上市后監(jiān)測的重要性、持續(xù)風險收益評估的必要性以及對未來監(jiān)管實踐的潛在影響。它強調(diào)了 FDA 致力于確保整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)藥物的安全性和有效性。

       5.啟示

       正如在一部引人入勝的電視劇中，觀眾期待著角色的命運如何發(fā)展，卻在關鍵時刻遭遇了意外的停更，Oxbryta的突然撤回同樣讓患者和醫(yī)生感到困惑與恐懼。對于鐮狀細胞病患者來說，這不僅是治療選擇的中斷，更是對生命安全的威脅。特別是考慮到鐮狀細胞病患者的病理生理特征以及Oxbryta的安全性數(shù)據(jù)，無論它是否撤回，患者都可能陷入恐慌。

       在這一過程中，人們看到了藥物監(jiān)管的復雜性，以及患者和醫(yī)療機構對透明度的迫切需求。Oxbryta的撤回可能與臨床試驗中的不良反應監(jiān)測、長期療效評估等問題有關，表明在藥物上市后持續(xù)監(jiān)測的重要性。希望未來的藥物審批和撤回能夠更加謹慎、透明，以免重蹈覆轍，讓患者在醫(yī)療旅程中不再感到無助與迷茫。

       正如每部劇集都應有一個圓滿的結局，患者們也理應獲得安全和有效的治療，而不是在無盡的等待中失去希望。人們期待看到更加完善的藥物管理機制，以及在面對突發(fā)情況時，如何平衡患者的需求與藥品安全，以確保每一位患者都能在獲得治療的同時，享有應有的保障。