2024年Q2財(cái)報(bào)顯示出了腫瘤學(xué)與免疫學(xué)產(chǎn)品的一個(gè)巨大差異，而且是趨勢越來越明顯的差異，即腫瘤學(xué)超級重磅藥物基本上是小分子與單抗藥物平分秋色的局面，而免疫學(xué)則基本上成為了單抗和蛋白的天下。

       1. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)重磅藥物模態(tài)分化

       2024年第二季度銷售額前十名的腫瘤學(xué)產(chǎn)品見表1。Keytruda仍然無可撼動(dòng)地雄霸著銷售榜首的位置。腫瘤學(xué)產(chǎn)品前十名中出現(xiàn)了六款小分子藥物的身影，剩下的四個(gè)名額被單抗藥物瓜分（圖1）。從銷售額的層面來看，得益于Keytruda優(yōu)秀的表現(xiàn)，前十名中的單抗類腫瘤學(xué)藥物的銷售額達(dá)到136.9億美元，占據(jù)62%份額，六款小分子腫瘤學(xué)藥物的銷售總額為84.6億美元，占比38%（圖2）。

       表1. 2024年Q2銷售額排名前十的腫瘤學(xué)產(chǎn)品

       圖1. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)數(shù)量圖。

       圖2. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)銷售額。

       與腫瘤學(xué)小分子和單抗藥物幾乎平分秋色形成鮮明對比的是，2024年Q2免疫學(xué)Top10的隊(duì)列幾乎完全是單抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。銷售額排名前十的免疫學(xué)藥物中有7款為單抗類藥物，2款為融合蛋白，只有一款小分子藥物躋身該榜單（圖3），即艾伯維的新貴Rinvoq（Upadacitinib）。這款Janus 激酶小分子抑制劑藥物2019年8月才獲得FDA的批準(zhǔn)，如今已經(jīng)打進(jìn)免疫類藥物銷售額的前十名。在2024年第二季度收獲了14.3億美元的銷售收入，而且同比增長高達(dá)56%，表現(xiàn)非常強(qiáng)勁。然而Rinvoq在免疫類產(chǎn)品中只是一個(gè)孤例，即便我們把榜單擴(kuò)大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫藥物，因?yàn)?1至15名均為單抗類藥物（Tremfya（強(qiáng)生，9.1億美元）、Taltz（禮來，8.2億美元）、Actemra（羅氏，7.4億美元）、Nucala（GSK，6.1億美元）、Simponi（強(qiáng)生， 5.4億美元））。

       從銷售額的角度來看，作為孤例的小分子藥物Rinvoq的銷售額僅占前十名總額的7%，而蛋白與單抗則分別占據(jù)了11%和82%的份額，對小分子免疫藥物形成了壓倒性的優(yōu)勢。

       表2. 2024年Q2銷售額排名前十的免疫學(xué)產(chǎn)品

       圖3. 2024 Q2免疫學(xué)Top10藥物模態(tài)數(shù)量圖。

       圖4. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)銷售額。

       2. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)藥物重磅藥物組成成分

       小分子和單抗的陣營都可能孕育出免疫學(xué)和腫瘤學(xué)重磅藥物。

       腫瘤學(xué)重磅藥物

       ● 小分子藥物：通常是激酶抑制劑，針對癌細(xì)胞生存和增殖所必需的特定突變或通路。例如諾華的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。

       ● 單抗：這些藥物針對癌細(xì)胞上的特定抗原。例如默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo。

       ● ADCs：小分子藥物和單抗結(jié)合的產(chǎn)物，將單抗與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，提供靶向化療。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。

       ● CAR-T細(xì)胞療法：涉及修改患者的T細(xì)胞，使其能夠更好地識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。

       免疫學(xué)重磅藥物

       ● 單抗：常用于中和參與自身免疫反應(yīng)的特定細(xì)胞因子或細(xì)胞表面蛋白，例如艾伯維的Humira (adalimumab)。

       ● 融合蛋白：工程化的蛋白質(zhì)，通過模仿天然抑制劑來抑制免疫反應(yīng)，例如安進(jìn)/輝瑞的etanercept (Enbrel)。

       ● 小分子藥物：這些藥物包括干擾免疫反應(yīng)信號通路的JAK抑制劑，例如輝瑞的tofacitinib (Xeljanz)。

       3. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)重磅藥物模態(tài)組成何以出現(xiàn)分化

       腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的重磅藥物在治療的模式上往往有所不同，這是由于它們所針對的疾病性質(zhì)和所需的作用機(jī)制不同所致。他們的主要差異表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

       ? 靶點(diǎn)特異性：腫瘤學(xué)藥物通常針對癌細(xì)胞特有的突變或蛋白質(zhì)，而免疫學(xué)藥物則針對免疫系統(tǒng)的成分以調(diào)節(jié)其活性。

       ? 作用機(jī)制：腫瘤治療可能涉及直接的細(xì)胞毒性作用或通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)來攻擊癌細(xì)胞，而免疫學(xué)治療主要集中在減少不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。

       ? 治療目標(biāo)：在腫瘤學(xué)中，目標(biāo)通常是消除癌細(xì)胞或顯著減少腫瘤負(fù)擔(dān)。而在免疫學(xué)中，目標(biāo)是控制或防止自身免疫和炎癥反應(yīng)。

       這些差異反映了癌癥與自身免疫疾病的基本病理生理學(xué)差異，以及有效管理這些疾病所需的治療策略。

       免疫學(xué)與腫瘤學(xué)中單克隆抗體和小分子藥物的應(yīng)用差異可以歸因于與疾病性質(zhì)、所需作用機(jī)制以及治療目標(biāo)相關(guān)的多種因素。

       免疫學(xué)重磅藥物

       ● 靶向特異性和調(diào)節(jié)

       ? 精確性： 單克隆抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，如細(xì)胞因子或細(xì)胞表面受體。在治療自身免疫性疾病時(shí)，這種精確性尤為重要，因?yàn)槟繕?biāo)是減弱過度活躍的免疫反應(yīng)，而不廣泛抑制免疫系統(tǒng)。

       ? 長半衰期： 單克隆抗體通常具有較長的半衰期，這對于需要持續(xù)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的慢性疾病治療非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等藥物通過靶向TNF-alpha來減少自身免疫疾病中的炎癥反應(yīng)。

       ● 作用機(jī)制

      ? 阻斷特定通路：單抗可以阻斷與疾病病理相關(guān)的特定免疫通路。例如，通過靶向IL-4受體α，單抗可以有效減少哮喘和特應(yīng)性皮炎等疾病中的炎癥反應(yīng)。

      ? 免疫調(diào)節(jié)：單抗可以調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)或其他調(diào)節(jié)通路，以恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡，如靶向IL-8或OX40受體的藥物。

       腫瘤學(xué)重磅藥物

       ● 多樣化的機(jī)制和靶點(diǎn)

      ? 廣泛的靶點(diǎn)范圍：小分子藥物可以靶向多種細(xì)胞內(nèi)通路和蛋白質(zhì)，包括參與細(xì)胞增殖、凋亡和DNA修復(fù)的那些。這種多樣性在腫瘤學(xué)中至關(guān)重要，因?yàn)榘┘?xì)胞通常具有多種突變和失調(diào)的通路。

      ? 口服生物利用度：許多小分子藥物可以口服給藥，這相比于單克隆抗體需要的注射給藥更加方便。這可以提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

       ● 快速作用和代謝

      ? 快速起效：小分子藥物通常具有較快的起效時(shí)間，這在快速進(jìn)展的癌癥中至關(guān)重要。例如，酪氨酸激酶抑制劑如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。

      ? 代謝靈活性：小分子藥物代謝和排泄更快，便于劑量調(diào)整和副作用管理。

       ● 組合療法：

      ? 協(xié)同作用：小分子藥物經(jīng)常與其他療法（包括單克隆抗體和化療）聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效果。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合，可以增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

       總的來說，單抗的精確性、特異性和持續(xù)作用使其在調(diào)節(jié)自身免疫疾病的免疫系統(tǒng)中表現(xiàn)出色。小分子藥物的多樣性、快速作用以及能夠靶向廣泛細(xì)胞內(nèi)通路的特性，使其在癌癥治療中至關(guān)重要。這種差異反映了自身免疫疾病與癌癥之間不同的治療需求和生物學(xué)復(fù)雜性，推動(dòng)了免疫學(xué)中優(yōu)先使用單克隆抗體，而腫瘤學(xué)中則偏好小分子藥物。

       4. 小分子藥物在免疫療法開發(fā)中是否成為明日黃花

       免疫學(xué)領(lǐng)域的趨勢確實(shí)顯示出單抗和其他生物制劑在逐漸取代小分子藥物。這一變化可以歸因于以下幾個(gè)因素：

       ● 療效和特異性：

       前文提到，單抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，這種屬性在治療自身免疫性疾病時(shí)尤為重要。

       ● 生物類似藥的競爭

       生物類似藥的推出表明單抗市場非常強(qiáng)勁。新上市的生物類似藥不僅將奪取品牌生物制劑的市場份額，其相對低廉的價(jià)格也同樣可能侵蝕小分子免疫藥物的銷售額。

       ● 新批準(zhǔn)和新適應(yīng)癥

       像賽諾菲的Dupixent這樣的單抗持續(xù)獲得FDA批準(zhǔn)用于額外的適應(yīng)癥，進(jìn)一步鞏固了這些單抗藥物的市場地位。

       ● 開發(fā)商投資意愿

       制藥公司正在大力投資于生物制劑的開發(fā)和商業(yè)化，因?yàn)檫@些藥物具有高效性并能夠獲得高定價(jià)。公司將其研發(fā)管線重點(diǎn)放在生物制劑上，這些藥物有望帶來高回報(bào)并享有更長的價(jià)格決定期。

       ● 小分子藥物的挑戰(zhàn)

      ? 免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜性： 免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜性通常需要生物制劑所具備的高特異性和定制化作用，而小分子藥物可能無法如此有效地實(shí)現(xiàn)這些功能。

      ? 法規(guī)和開發(fā)難題： 開發(fā)能夠安全有效地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)且無脫靶效應(yīng)或毒性的小分子藥物極具挑戰(zhàn)性，這導(dǎo)致生物制劑在這一治療領(lǐng)域中更受青睞。

       盡管小分子藥物將在免疫學(xué)領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)揮作用，尤其是在口服給藥和快速起效具有優(yōu)勢的領(lǐng)域，但趨勢表明單抗和其他生物制劑將在免疫學(xué)的重磅藥物市場中占據(jù)主導(dǎo)地位。生物制劑的精確性、高效性以及有利的市場動(dòng)態(tài)正推動(dòng)這一轉(zhuǎn)變，使得小分子藥物在免疫學(xué)領(lǐng)域的重磅藥物中變得越來越罕見。

       雖然生物制劑主導(dǎo)免疫學(xué)重磅藥物已經(jīng)成為了不爭的事實(shí)，但小分子藥物似乎并沒有成為徹底的明日黃花。它們的內(nèi)在優(yōu)勢仍然可以使小分子藥物成為免疫學(xué)領(lǐng)域的重要組成，就像Rinvoq的表現(xiàn)那樣。小分子藥物持續(xù)優(yōu)勢可以表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

      ? 口服生物利用度： 小分子藥物通常可以口服給藥，具有更高的患者便利性和依從性。這在慢性病和需要長期治療的疾病中尤為重要。

      ? 細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)： 小分子藥物能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，靶向細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和信號通路。

      ? 快速起效和靈活性： 小分子藥物通常具有快速的起效時(shí)間，并且由于其代謝和排泄速度較快，可以更靈活地調(diào)整劑量，這在治療某些急性或快速進(jìn)展的疾病時(shí)尤其有用。

      ? 開發(fā)成本和時(shí)間： 相比于生物制劑，小分子藥物的開發(fā)成本和時(shí)間通常較低。生物制劑的開發(fā)往往涉及復(fù)雜的生物工程和生產(chǎn)過程，而小分子藥物的合成更為直接，允許更快的藥物開發(fā)周期。

       盡管生物制劑目前在免疫療法中占據(jù)主導(dǎo)地位，但小分子藥物仍然在不斷創(chuàng)新，探索新的治療途徑。例如，小分子免疫調(diào)節(jié)劑正在研究中，試圖通過調(diào)節(jié)特定的免疫信號通路來增強(qiáng)或抑制免疫反應(yīng)。這類藥物可能在未來的免疫療法中發(fā)揮更大的作用。

       此外，小分子藥物與生物制劑的組合療法正在成為一種有前途的策略。這種組合可以充分利用兩類藥物的優(yōu)勢，例如，通過小分子藥物快速靶向細(xì)胞內(nèi)通路，同時(shí)使用生物制劑調(diào)節(jié)特定的免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)更為全面的治療效果。

       5. 小分子藥物在腫瘤學(xué)產(chǎn)品開發(fā)中的未來

       盡管單抗和細(xì)胞療法等生物制劑在癌癥治療中日益突出，小分子藥物在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的前景依然廣闊。這是由小分子腫瘤學(xué)藥物內(nèi)在的優(yōu)勢所決定的：

       ● 靶向細(xì)胞內(nèi)通路

       小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜，靶向細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和通路，而這些是較大的生物制劑往往無法接觸到的。這種能力對于抑制激酶、轉(zhuǎn)錄因子以及其他與癌細(xì)胞增殖和生存有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)至關(guān)重要。

       ● 口服給藥

       許多小分子藥物可以制成口服劑型，相較于可注射的生物制劑，提供了更大的便利性，并提高了患者的依從性。這對需要長期治療的慢性癌癥尤其有利。

       ● 快速開發(fā)和審批

       與生物制劑相比，小分子藥物的開發(fā)和監(jiān)管審批過程通常更快，因?yàn)樯镏苿┩ǔＰ枰鼜?fù)雜的生產(chǎn)和驗(yàn)證過程。這可以加速新療法的上市。

       ● 精準(zhǔn)醫(yī)療

       基因組學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)步正在推動(dòng)小分子藥物的發(fā)展，這些藥物可以靶向癌細(xì)胞中的特定基因突變和分子異常。

       ● 組合療法

       小分子藥物越來越多地與其他治療方法結(jié)合使用，包括免疫療法和傳統(tǒng)化療，以增強(qiáng)療效并克服耐藥性。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用，可以改善抗腫瘤反應(yīng)。

       ● 下一代抑制劑

       針對以前被認(rèn)為是“不可藥物化”蛋白質(zhì)（如KRAS）的下一代小分子抑制劑的開發(fā)是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。小分子藥物在共價(jià)抑制劑、分子膠和PROTACs等領(lǐng)域的開發(fā)為小分子腫瘤學(xué)產(chǎn)品開拓了嶄新的天地。

       ● 表觀遺傳調(diào)節(jié)劑

       小分子藥物能夠調(diào)節(jié)表觀遺傳調(diào)控因子，如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，正在探索其逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞中異常基因表達(dá)模式的潛力。

       小分子藥物在腫瘤學(xué)中的未來前景光明，這得益于其獨(dú)特的優(yōu)勢、持續(xù)的創(chuàng)新以及癌癥治療領(lǐng)域不斷演變的格局。盡管生物制劑和其他先進(jìn)療法將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，但小分子藥物仍將是腫瘤治療武器庫中的關(guān)鍵組成部分，為各種癌癥提供靶向性、便利性和有效的治療選擇。

       6. 展望

       展望未來，小分子藥物和單克隆抗體在腫瘤學(xué)與免疫學(xué)中的應(yīng)用將繼續(xù)朝著高度專業(yè)化和分化的方向發(fā)展。小分子藥物在腫瘤學(xué)中的角色將更加集中于精準(zhǔn)靶向特定基因突變和信號通路，尤其是在癌癥中難以利用大分子藥物直接靶向的細(xì)胞內(nèi)過程。這類藥物在克服耐藥性和開發(fā)組合療法方面也將發(fā)揮更大的作用，進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)性化癌癥治療的發(fā)展。

       與此同時(shí)，單克隆抗體在免疫學(xué)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位將進(jìn)一步鞏固和擴(kuò)展。未來，單抗藥物將更加多樣化和復(fù)雜化，如雙特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物，將繼續(xù)優(yōu)化其在自身免疫病和炎癥性疾病中的應(yīng)用。由于單抗能夠精確調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，它們在治療復(fù)雜免疫紊亂方面的潛力將不斷擴(kuò)大。此外，基于單抗的創(chuàng)新療法，如融合蛋白和新型免疫調(diào)節(jié)劑，也將在免疫學(xué)中占據(jù)更重要的地位。

       隨著這兩類藥物在各自領(lǐng)域內(nèi)的持續(xù)發(fā)展，腫瘤學(xué)和免疫學(xué)中的治療方法將更加個(gè)性化和精準(zhǔn)。未來的治療策略可能會(huì)越來越依賴于這種模式的分化趨勢，通過結(jié)合小分子藥物和單克隆抗體的優(yōu)勢來開發(fā)更為有效和耐受性更好的聯(lián)合治療方案，從而為患者提供更全面的治療選擇。

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