1.羅氏兩款腫瘤學(xué)重磅藥物皮下注射制劑接踵而至

       羅氏的多發(fā)性硬化癥（MS）重磅藥物Ocrevus（奧克瑞珠單抗ocrelizumab和透明質(zhì)酸酶）的皮下注射劑型Ocrevus Zunovo 于9月13日獲得了FDA的批準(zhǔn)，為腫瘤學(xué)產(chǎn)品抗體皮下注射制劑開發(fā)的熱潮再次做出了重要指向。

       Ocrevus的這種皮下注射新配方可以在10分鐘內(nèi)完成注射，相較于原本需要兩個(gè)小時(shí)的靜脈輸液，無疑為患者提供了更加便捷的治療選擇，尤其是對于那些前往輸液中心存在困難的患者。Ocrevus的兩種制劑價(jià)格相同，但皮下注射版本可以節(jié)省部分輸液相關(guān)的費(fèi)用。由于這兩種配方中的分子相同，羅氏預(yù)計(jì)皮下注射版本無法避免Ocrevus未來專利到期的影響，Ocrevus的專利將在歐洲于2028年到期，在美國于2029年到期。

       羅氏MS首席醫(yī)學(xué)總監(jiān)David Jones在接受采訪時(shí)表示，Ocrevus是一款極具影響力的藥物，改變了許多多發(fā)性硬化癥患者的生活，但仍有一些患者因非經(jīng)濟(jì)因素?zé)o法使用它。這些限制可能包括由于地理位置原因附近沒有輸液中心，或者輸液中心資源緊張，難以預(yù)約；部分患者也可能因?yàn)殪o脈穿刺困難或需要花費(fèi)整整一天的時(shí)間來輸液而難以接受Ocrevus治療。雖然這種CD20抗體每年只需要輸注兩次，但每次輸液需要兩個(gè)小時(shí)。Jones還表示，羅氏推出皮下注射制劑的舉動(dòng)并不是希望取代靜脈輸液，而是希望讓那些目前無法獲得Ocrevus治療的患者也能受益。許多患者實(shí)際上更喜歡去輸液中心，不僅可以見到他們的醫(yī)生，還能和其他同病患者交流。然而，皮下注射版本仍需由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行注射，因此患者無法在家自行注射。

       此次批準(zhǔn)基于III期OCARINA II試驗(yàn)的結(jié)果，試驗(yàn)顯示10分鐘的皮下注射在維持血藥濃度方面不遜于靜脈輸液版本，且在控制病灶方面也具有相似的效果。通過MRI掃描的數(shù)據(jù)顯示，皮下注射版本在48周內(nèi)幾乎完全抑制了復(fù)發(fā)活動(dòng)（97%）和MRI病灶（97.2%）。此外，皮下注射的安全性與靜脈輸液版本一致，最常見的不良事件是注射反應(yīng)（51.5%），但沒有任何病例因此停止治療。該皮下注射配方采用了Halozyme Therapeutics公司的Enhanze藥物遞送技術(shù)開發(fā)。

       新的皮下注射配方也有助于Ocrevus應(yīng)對來自多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域的新競爭對手。TG Therapeutics公司于2023年推出了用于復(fù)發(fā)性MS的抗CD20抗體Briumvi（ublitixumab），其輸液時(shí)間僅為一小時(shí)。而諾華自2020年開始銷售的抗CD20抗體Kesimpta（ofatumumab），則是每月皮下注射一次。盡管有新的競爭對手，Ocrevus依然在這一藥物類別中占據(jù)主導(dǎo)地位。自2017年獲批以來，Ocrevus迅速成為重磅藥物。2023年，Ocrevus創(chuàng)收63.8億瑞士法郎（約74.8億美元），而Kesimpta的銷售額為21.7億美元，Briumvi則為8900萬美元。

       靜脈注射單抗改走皮下路線的嘗試在羅氏公司中絕不僅限于Ocrevus，他們與Halozyme Therapeutics合作開發(fā)的Tecentriq Hybreza（阿替利珠單抗atezolizumab與透明質(zhì)酸酶-tqjs），被稱為首 款也是唯一一款皮下注射的抗PD-(L)1癌癥免疫療法，在Ocrevus獲批前一天的9月12日獲得了FDA的批準(zhǔn)。其商品名Tecentriq Hybreza區(qū)別于靜脈注射版本Tecentriq。

       Tecentriq Hybreza是美國首 個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于皮下注射的PD-(L)1抑制劑。其適應(yīng)癥與靜脈輸注版本相同，包括多種類型的皮膚癌、肝癌、肺癌和軟組織癌。羅氏表示，Tecentriq Hybreza的批準(zhǔn)建立在靜脈輸注版本Tecentriq的安全性和有效性基礎(chǔ)之上。皮下注射配方能夠在更短的時(shí)間內(nèi)為患者提供治療，并可以在更便捷的環(huán)境中進(jìn)行，同時(shí)為多種癌癥患者及其醫(yī)生提供了更大的靈活性和治療選擇。

       Tecentriq Hybreza使用了Halozyme Therapeutics的Enhanze技術(shù)，依托重組透明質(zhì)酸酶PH20，通過分解皮膚下的透明質(zhì)酸蛋白來改善皮下組織中的液體流動(dòng)，從而允許在皮下注射大劑量液體，并提高藥物的分布和吸收效率。借助該技術(shù)，Tecentriq Hybreza的注射時(shí)間僅需大約7分鐘，而靜脈輸注Tecentriq通常需要30到60分鐘。在Ib/III期IMscin001研究中，皮下注射的Tecentriq在血液中的藥物濃度與靜脈輸注版本相當(dāng)，且安全性和有效性相似。此外，羅氏的申請中顯示了其II期IMscin002研究的結(jié)果，顯示71%的患者更傾向于選擇Hybreza配方，原因包括更短的診療時(shí)間、舒適度以及較低的情緒壓力。

       FDA對Tecentriq皮下注射版本的批準(zhǔn)，使得其在默沙東藥王Keytruda主導(dǎo)的PD-1市場開辟出了新天地。2023年，Tecentriq的銷售額約為44.5億美元，而Keytruda則憑借超過250億美元的收入繼續(xù)保持PD-1市場的領(lǐng)先地位。Tecentriq Hybreza皮下制劑的獲批，想必會(huì)對這個(gè)市場的銷售分配造成影響。

       與此同時(shí)，默沙東也在加速開發(fā)Keytruda的皮下注射版本，目前該版本正處于III期臨床研究，預(yù)計(jì)將于2026年底完成。然而在此之前，藥王還要面對它們最直接的競爭對手，百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo (nivolumab) 的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，Opidivo的皮下注射版本的BLA申請已經(jīng)被FDA接受，PDUFA時(shí)間定在了2025年2月28日。

       百時(shí)美施貴寶尋求批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括Opdivo先前獲得的所有22種成人實(shí)體瘤。靜脈輸注的Opdivo已作為單一療法、與Yervoy（ipilimumab）聯(lián)合療法，與化療或cabozantinib聯(lián)合療法獲得了FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)。此次的皮下制劑是與Halozyme 的重組人透明質(zhì)酸酶 (rHuPH20) 聯(lián)合配制，其PDUFA日期為2025年2月28日。如果獲得FDA的批準(zhǔn)，皮下注射版本的Opdivo將為患者提供一種嶄新的給藥選擇，在獲得與靜脈輸注相同的益處之外，患者依從性將大大提高，只需要三到五分鐘便可以完成注射，而不是靜脈輸注的30到60分鐘。對于每兩周接受 240 mg Opdivo 的患者來說，每次靜脈輸注的標(biāo)價(jià)為 7485 美元。對于每 4 周接受 480 mg Opdivo 的患者，標(biāo)價(jià)為每劑14970 美元。到目前為止，BMS尚未透露皮下注射制劑的價(jià)格。Opdivo 2023 年的全球收入為 90 億美元，比 2022 年增長 9%。

       Opdivo皮下注射版本建立在3 期 CheckMate -67T研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)兩項(xiàng)指標(biāo)證明其不劣于靜脈輸注：Cavgd28（28 天的時(shí)間平均 Opdivo 血清濃度）和 Cminss（穩(wěn)態(tài)血清谷濃度）。該研究納入了先前接受過全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者。在該研究中，242 名患者入組接受皮下制劑治療，245 名患者接受靜脈注射制劑治療。與靜脈注射 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在客觀緩解率 (ORR) 的關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面顯示出非劣效性。皮下注射組的客觀緩解率為 24.2%，而靜脈注射組的客觀緩解率為 18.2%。皮下注射 Opdivo 的中位無進(jìn)展生存率為 7.23 個(gè)月，而靜脈注射制劑的中位無進(jìn)展生存率為 5.65 個(gè)月。兩種制劑的安全性表現(xiàn)一致。

       2.皮下注射版本獲得FDA批準(zhǔn)的重磅單抗/蛋白藥物

       除了上述幾款最新獲得FDA批準(zhǔn)的皮下注射（SubQ）單抗重磅炸 彈之外，已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)的類似重磅藥物（包括蛋白類藥物）還包括以下幾款：

      ● DARZALEX（達(dá)雷妥尤單抗daratumumab）

       開發(fā)商：強(qiáng)生

       皮下制劑名稱： Darzalex Faspro（達(dá)雷妥尤單抗/透明質(zhì)酸酶）

       適應(yīng)癥： 多發(fā)性骨髓瘤，AL類淀粉樣變性

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：2015年11月16日

       SubQ批準(zhǔn)日期：2020年5月1日

      ● Kesimpta（奧法妥木單抗ofatumumab）

       開發(fā)商：諾華

       皮下制劑名稱：Kesimpta

       適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：2009年10月26日

       皮下制劑批準(zhǔn)日期：2020年8月20日

      ● ENBREL（依那西普融合蛋白）

       開發(fā)商：安進(jìn)/輝瑞

       皮下制劑名稱：ENBREL

       適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、斑塊型銀屑病

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：無IV版本制劑

       皮下制劑批準(zhǔn)日期：1998年11月2日

      ● Humira（阿達(dá)木單抗adalimumab）

       開發(fā)商：艾伯維

       皮下制劑名稱：Humira

       適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：無IV版本制劑

       皮下制劑批準(zhǔn)日期：2002年11月2日

      ● Herceptin（曲妥珠單抗trastuzumab和hyaluronidase-oysk）

       開發(fā)商：基因泰克（羅氏）

       皮下制劑名稱：Herceptin Hylecta

       適應(yīng)癥：HER2陽性乳腺癌

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：1998年9月25日

       皮下制劑批準(zhǔn)日期：2019年2月28日

      ● Rituxan（利妥昔單抗rituximab）

       開發(fā)商：基因泰克（羅氏）

       皮下制劑名稱：Rituxan Hycela

       適應(yīng)癥：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病

       靜脈注射版本批準(zhǔn)日期：2017年6月22日

       皮下制劑批準(zhǔn)日期：1997年11月26日

       3.為什么單抗皮下注射制劑開發(fā)成為熱點(diǎn)

       治療性蛋白質(zhì)的皮下遞送是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，特別是對于單克隆抗體等模態(tài)，需要施用大量藥物。人們正在開發(fā)不同的方法，包括高蛋白濃度、特殊配方和藥物輸送基質(zhì)，以及能夠更快速地施用更大液體體積的設(shè)備。然而大多數(shù)單抗藥物通過靜脈輸注來遞送，只有 30% 通過皮下注射來遞送。相對靜脈輸注，皮下注射侵入性較小，給藥速度更快，并且在某些情況下，允許患者自我給藥。皮下注射單抗藥物越來越成為開發(fā)商看重的方向。Opdivo朝皮下注射的靠攏就是這一點(diǎn)的最好證明。曲妥珠單抗和利妥昔單抗皮下制劑分別于 2013 年和 2014 年在歐洲推出后，腫瘤學(xué)中從靜脈輸注改為皮下推注的轉(zhuǎn)變不僅減輕了醫(yī)療保健系統(tǒng)的給藥負(fù)擔(dān)，而且也普遍受到醫(yī)療機(jī)構(gòu)的青睞。

       4.皮下制劑開發(fā)與適應(yīng)癥的關(guān)聯(lián)

       從適應(yīng)癥角度來看就不難發(fā)現(xiàn)，像修美樂這樣的免疫學(xué)單抗藥物，從一開始就是按照SubQ的給藥途徑開發(fā)的，而很多腫瘤學(xué)單抗藥物最初是作為IV注射藥物上市的。SubQ與IV制劑在免疫學(xué)和腫瘤學(xué)中的開發(fā)策略因多種因素而異，包括疾病的性質(zhì)、患者需求和治療目標(biāo)。

       免疫學(xué)藥物通常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等慢性疾病。這些疾病需要長期甚至終身治療。皮下注射制劑對于長期用藥更為方便，患者可以在家自我注射，這有助于提高依從性和生活質(zhì)量。皮下注射相比靜脈注射通常更少侵入性，也更方便。對于患有慢性病且需要頻繁用藥的患者，皮下給藥能減少去醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行靜脈輸液的頻率。除此之外，皮下制劑減少了對醫(yī)療設(shè)施和專業(yè)人員的依賴，降低了輸液中心的需求，進(jìn)而減少了相關(guān)的醫(yī)療資源消耗。例如像修美樂（阿達(dá)木單抗）和ENBREL（依那西普）這樣的藥物一開始就被開發(fā)成皮下制劑，滿足慢性炎癥性疾病患者的需求。

       反觀腫瘤學(xué)，初期開發(fā)階段的重點(diǎn)通常是證明藥物的療效和安全性。靜脈注射能夠精確控制劑量，并可在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)立即進(jìn)行管理，這在早期臨床試驗(yàn)中至關(guān)重要。這種開發(fā)策略就決定了許多腫瘤藥物，特別是單克隆抗體，最初是為了靜脈注射開發(fā)的，以確保最大的生物利用度和快速起效，這對治療侵襲性癌癥至關(guān)重要。除此之外，癌癥治療通常涉及復(fù)雜的治療方案，包括多種藥物的聯(lián)合使用，通常在受控的臨床環(huán)境下進(jìn)行。靜脈注射有助于更好地管理這些復(fù)雜的治療方案。

       一旦藥物的療效和安全性得到確立，開發(fā)皮下制劑以提高患者的便利性、減少頻繁去醫(yī)院的負(fù)擔(dān)便成為了發(fā)展方向。腫瘤學(xué)中的皮下制劑是為了改善患者的生活質(zhì)量、縮短治療時(shí)間，并降低與靜脈輸液相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用。像Herceptin（曲妥珠單抗）和Rituxan（利妥昔單抗）這樣的腫瘤學(xué)藥物最初是作為靜脈注射制劑開發(fā)的，以確保精確劑量和在受控環(huán)境下管理不良反應(yīng)。其皮下版本分別在21年和20年后問世。

       5.靜脈輸注和皮下注射之間的藥代動(dòng)力學(xué)差異以及對安全性和有效性的潛在影響

      ● 靜脈輸注與皮下注射藥代動(dòng)力學(xué)特征的一般差異

       生物分子的靜脈輸注直接注射到血流中，通常會(huì)立即產(chǎn)生最大血清濃度 (Cmax)，而皮下注射的藥代動(dòng)力學(xué)特征通常表現(xiàn)為皮下細(xì)胞外基質(zhì)的緩慢吸收速率，Cmax 水平低于通過靜脈輸注達(dá)到的水平。這主要是由于生物大分子穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞相對較差的結(jié)果。其它降低生物利用度的因素還包括劑型的成分、體積、pH、粘度、與間質(zhì)基質(zhì)糖胺聚糖和蛋白質(zhì)的相互作用以及酶降解。

      ● 皮下注射生物治療藥物對超敏反應(yīng)

       單抗輸注超敏反應(yīng)的潛在機(jī)制仍不完全清楚。癥狀包括潮紅、皮疹、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、寒戰(zhàn)、呼吸困難、輕度和嚴(yán)重低血壓，伴有支氣管痙攣、心功能障礙和過敏反應(yīng)。單抗導(dǎo)致的反應(yīng)通常是輕度至中度，并且主要發(fā)生在第一次輸注期間，并且可以通過較慢的輸注速度緩解。從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來看，靜脈輸注速度的減慢導(dǎo)致單抗血清水平的增加速度放緩，類似于皮下給藥所實(shí)現(xiàn)的效果。因此有人提出，當(dāng)靜脈輸注期間觀察到 Cmax 相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，改變皮下給藥可能對患者有利。

      ● 皮下給藥對生物利用度的影響

       生物治療藥物皮下給藥的一個(gè)缺點(diǎn)是注射分子的生物利用度相對靜脈輸注較低，單抗的生物利用度可以達(dá)到50% 至 80%。對于單抗，皮下生物利用度似乎與靜脈給藥后的清除率呈反比關(guān)系，因此靜脈內(nèi)清除率較低的單抗可能表現(xiàn)出較高的皮下生物利用度。這種相關(guān)性可能是由于造血細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞）參與靜脈給藥后的皮下首過清除和全身清除。

       6.皮下注射單抗開發(fā)策略

       常規(guī)腫瘤單抗療法的首選設(shè)計(jì)是靜脈輸注，這是由達(dá)到功效所需的劑量所決定的。對于皮下注射，單抗分子在高濃度條件下的聚集會(huì)導(dǎo)致粘度增加和容易穩(wěn)定性的降低，這將使得單抗?jié)舛仍?50–200mg/mL 以下。單次皮下注射2-2.5 mL溶液對于500 mg有效劑量（體重70 kg患者需要7 mg/kg）也是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前有至少四種 FDA 批準(zhǔn)的產(chǎn)品可以實(shí)現(xiàn)大容量單抗皮下注射。這些藥物與重組人透明質(zhì)酸酶配制為固定劑量組合。透明質(zhì)酸酶是一種催化透明質(zhì)酸水解的酶，透明質(zhì)酸是皮下組織間隙中細(xì)胞外基質(zhì)的一個(gè)組成部分。這種作用導(dǎo)致透明質(zhì)酸粘度暫時(shí)降低，從而增加了藥物穿透組織的能力，使得通過增加組織滲透性可以進(jìn)行大容量藥物的靜脈注射。與沒有酶的皮下給藥相比，透明質(zhì)酸酶促進(jìn)的皮下給藥確實(shí)將生物利用度提高了約 20%。在透明質(zhì)酸酶存在的情況下，單抗分子達(dá)到 Cmax的時(shí)間(Tmax)較短，這表明在透明質(zhì)酸酶存在的情況下更快地吸收到循環(huán)系統(tǒng)中。

       單抗皮下注射制劑的開發(fā)，使得其能夠迅速達(dá)到有效濃度，并具有與靜脈注射制劑相當(dāng)?shù)某掷m(xù)釋放效果，這一革命性進(jìn)展徹底改變了患者護(hù)理，尤其是對于患有慢性疾病的個(gè)體而言。通過減少靜脈輸注所需的時(shí)間，提供自行管理的便利性，皮下注射體現(xiàn)了以患者為中心的開發(fā)思想。

       免疫原性風(fēng)險(xiǎn)是重要的臨床藥理學(xué)考慮因素，需要在皮下發(fā)展項(xiàng)目的早期進(jìn)行評(píng)估。這種評(píng)估應(yīng)考慮免疫原性反應(yīng)發(fā)生和嚴(yán)重程度的預(yù)測因素，例如藥物是否模擬內(nèi)源性物質(zhì)或含有非人類蛋白序列、劑量水平和頻率。

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