GLP-1藥物的減肥效果現(xiàn)在已經(jīng)很少有人懷疑，其安全性討論也隨著研究的深入而歸于平靜，目前關(guān)于GLP-1減肥藥的焦點(diǎn)話題還是圍繞著它高昂的價(jià)格。

       1、Wegovy登陸荷蘭受挫

       根據(jù)最新的消息，荷蘭衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）機(jī)構(gòu)ZIN拒絕推薦諾和諾德的肥胖藥物Wegovy進(jìn)行報(bào)銷。該研究所表示，關(guān)于該藥物的作用存在未解之謎，并指出全球semaglutide短缺是一個(gè)額外的考慮因素。該研究所表示，不清楚哪些患者使用Wegovy獲得了最大的健康益處，以及它是否在長(zhǎng)期內(nèi)有效。也沒有任何關(guān)于如何在體重減輕后減少藥物治療的研究。

       其實(shí)在Wegovy的減肥效果得到廣泛認(rèn)可的前提下，ZIN的挑戰(zhàn)動(dòng)機(jī)主要還是Wegovy昂貴的價(jià)格帶給本國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)體系沉重的負(fù)擔(dān)。ZIN表示，需要準(zhǔn)確的信息來(lái)計(jì)算Wegovy是否具有成本效益，如果沒有這些證據(jù)，該藥物可能會(huì)“從醫(yī)療保健預(yù)算中抽取大量資金”，每年達(dá)13億歐元（14.2億美元），這將使報(bào)銷“對(duì)全社會(huì)不負(fù)責(zé)任”。

       2、GLP-1減肥藥的價(jià)格爭(zhēng)論

       ZIN的決定，再次凸顯了Wegovy等GLP-1減肥藥的價(jià)格問題。

       JAMA最近發(fā)表的一篇文章更是讓公眾對(duì)于GLP-1價(jià)格的不滿被撩撥得更加強(qiáng)烈。據(jù)報(bào)道，一個(gè)月劑量Ozempic（與減肥藥Wegovy同樣使用semaglutide為API）制造成本連藥帶針加在一起不超過5美元，然而標(biāo)價(jià)卻在1000美元上下。高舉打壓美國(guó)高藥價(jià)的“急先鋒”，美國(guó)參議員、參議院健康、教育、勞工和養(yǎng)老金 (HELP) 委員會(huì)主席Bernie Sanders，更是將諾和諾德的Ozmepic的定價(jià)歸于“純貪婪”，并一致呼吁諾和諾德降低GLP-1藥物在美國(guó)的價(jià)格。

       在美國(guó)，GLP-1藥物的標(biāo)價(jià)從936美元到1349美元不等（不包括保險(xiǎn)范圍，回扣或優(yōu)惠券）。最新的KFF（美國(guó)關(guān)注健康問題的信息機(jī)構(gòu)）健康追蹤民意調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約八分之一的受訪美國(guó)成年人（12%）表示他們?cè)?jīng)服用過GLP-1藥物，用于減肥、治療糖尿病、預(yù)防患有心臟病的成年人的心臟病發(fā)作或中風(fēng)；有6%的受訪者說他們目前正在服用這種藥物。在被醫(yī)生告知患有糖尿病的成年人中，曾經(jīng)服用這些藥物的比例則高達(dá)43%。在所有服用過GLP-1藥物的成年人中，約有一半（54%）表示難以負(fù)擔(dān)這筆費(fèi)用，其中五分之一（22%）的人表示“非常困難”。雖然大多數(shù)服用過這些藥物的投保成年人表示，他們的保險(xiǎn)至少支付了部分費(fèi)用，但即使在投保的成年人中，也有大約一半（53%）的人表示難以負(fù)擔(dān)費(fèi)用（圖1）。

圖1. KFF關(guān)于GLP-1藥物可負(fù)擔(dān)性的問卷調(diào)查結(jié)果。（數(shù)據(jù)及圖片來(lái)源：KFF）

       大多數(shù)服用過GLP-1藥物的投保成年人表示，他們的保險(xiǎn)至少支付了部分費(fèi)用。在報(bào)告曾經(jīng)服用過這些藥物的有健康保險(xiǎn)的成年人中，超過一半（57%）的人表示他們的健康保險(xiǎn)支付了這些藥物的部分費(fèi)用，他們支付了其余部分，而四分之一（24%）的人表示他們的健康保險(xiǎn)支付了全部費(fèi)用。五分之一（19%）服用GLP-1的投保成年人表示，他們自己支付了全部費(fèi)用。

       3、新藥能夠打壓GLP-1藥物價(jià)格嗎？

       政治（政策）杠桿的力量先放在一邊不表，但從市場(chǎng)角度來(lái)看，很多人將減肥藥價(jià)格下調(diào)的希望寄托在新藥的推陳出新上，希望新機(jī)制減肥藥的問世能夠?qū)崿F(xiàn)打壓Wegovy和Zepbound的功效。由于目前管線中的減肥藥很多都與諾和諾德和禮來(lái)同門，因此Viking Therapeutics的管線產(chǎn)品VK2735就被人們賦予了“打土豪分田地”的精神寄托。

       Viking 三月底表示，他們的減肥口服候選藥VK2735 一項(xiàng)非常小型的試驗(yàn)中，接受最高劑量水平的患者在 28 天后體重減輕了 5.3%，多達(dá) 57% 的患者體重減輕了至少 5%。Leerink Partners 分析師在其研究報(bào)告中表示，結(jié)果支持VK2735具備best-in-class的潛力。但從機(jī)制來(lái)看，VK2735屬于GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，與tirzepatide別無(wú)二致。

       Viking在二月份已經(jīng)公布了VK2735注射制劑176 人參加的II期試驗(yàn)，VK2735隊(duì)列相對(duì)于安慰劑組在13周內(nèi)減輕了13%的體重。這個(gè)表現(xiàn)要優(yōu)于tirzepatide和semaglutide的可比期間減重效果。重要的是，Viking 表示，他們?cè)?13 周時(shí)沒有看到體重減輕達(dá)到平臺(tái)期，這意味著受試者的體重未來(lái)還有很大的“下行空間”。

       有人將VK2735的橫空出世看作打壓Wegovy和Zepbound高價(jià)格的契機(jī)，然而問題是，晚上市的同類藥物會(huì)對(duì)之前的first-in-class藥物價(jià)格產(chǎn)生什么樣的影響？減肥藥領(lǐng)域的數(shù)據(jù)太少，我們不妨拿腫瘤學(xué)產(chǎn)品做個(gè)參考。

       4、Next-in-class新藥對(duì)于價(jià)格的影響

       JAMA Network Open上發(fā)表過一篇論述best-in-class腫瘤學(xué)藥物的作用機(jī)制類型對(duì)于價(jià)格的影響。

圖2. 按作用機(jī)制、新穎性和制藥商劃分的藥物年成本中位數(shù)（2015-2020 年）。（圖片來(lái)源：JAMA）

       這項(xiàng)研究選取了FDA的224項(xiàng)腫瘤學(xué)藥物批準(zhǔn)。這些抗癌藥物一個(gè)療程的年費(fèi)用中位數(shù)為 19.6萬(wàn)美元。根據(jù)不同的作用機(jī)制，藥物之間的價(jià)格差異很大。基因和病毒治療的年費(fèi)用中位數(shù)最高，達(dá)到44.8萬(wàn)美元（n = 5，p值=0.048），其次是小分子療法（中位數(shù)年費(fèi)用24.4萬(wàn)美元，n = 100，p值< 0.001），生物制劑（中位數(shù)年費(fèi)用18.5萬(wàn)美元，n = 100；P <0.001），細(xì)胞毒治療（中位數(shù)18.3萬(wàn)美元；n = 12）和激素治療（中位數(shù)17.7萬(wàn)美元，n = 7）（圖2A）。

       此項(xiàng)研究的一個(gè)重要結(jié)果在于，新藥（29.2萬(wàn)美元，n = 29）與后期批準(zhǔn)的同類藥物（被稱作next-in-class藥物，20.6萬(wàn) 美元；n = 55）之間的年中位價(jià)格沒有統(tǒng)計(jì)顯著差異（p值=0.14）（圖2B）。

       在37 家制造商中，前四分之一的藥品制造商的藥品數(shù)量占總批準(zhǔn)量的 67%（224 項(xiàng)批準(zhǔn)中的 150 項(xiàng)）。而他們產(chǎn)品的年成本中位數(shù)（18.5萬(wàn)美元）要顯著低于其它剩下四分之三的制造商的藥品中位數(shù)價(jià)格（26.7萬(wàn)美元，p值<0.001）（圖2C）。

       這項(xiàng)研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)，在于藥品價(jià)格與創(chuàng)新性之間沒有必然的聯(lián)系。雖然以CAR-T作為代表的基因療法價(jià)格奇高，但這主要是取決于它們的一次性治療特質(zhì)，以及高額的制造成本，以及對(duì)物流和供應(yīng)鏈的極高依賴性，并且無(wú)法像其他療法那樣從規(guī)模經(jīng)濟(jì)中受益。即便如此，其產(chǎn)品價(jià)格也往往是制造成本的數(shù)倍。而且研究中發(fā)現(xiàn)，小分子藥物的中位數(shù)價(jià)格甚至高于生物制劑，這可能與人們頭腦中的固化思維形成了反差。但這恰好也佐證了研究者的結(jié)論，即療法的創(chuàng)新性和產(chǎn)品價(jià)格之間沒有必然的關(guān)聯(lián)。例如第一批單抗腫瘤藥物于 2000 年代獲得批準(zhǔn)，其中位數(shù)價(jià)格為 18.5萬(wàn)美元，而隨后在 2000 年代推出的酪氨酸激酶抑制劑，中位數(shù)價(jià)格達(dá)到了23.9萬(wàn)美元，其成功很大程度上歸功于其針對(duì)患有特定疾病的轉(zhuǎn)移性腫瘤的專屬性。而更晚出現(xiàn)的CAR-T療法的中位數(shù)價(jià)格達(dá)到44.8萬(wàn)美元，針對(duì)更為有限的患者群體。這說明了腫瘤藥物的創(chuàng)新似乎在追尋著精準(zhǔn)治療的方向，以越來(lái)越高的成本面向越來(lái)越特定的患者群體。但這并不是創(chuàng)新性和價(jià)格之間的內(nèi)在聯(lián)系，而是通過效益的大小，即藥物的價(jià)值來(lái)解釋藥物的價(jià)格。

       但現(xiàn)實(shí)世界會(huì)給我們提供完全相反的證據(jù)。一項(xiàng)2022年的研究發(fā)現(xiàn)，基于改善總生存期（OS）而獲批的腫瘤學(xué)藥物的年中位數(shù)價(jià)格反而是三種臨床終點(diǎn)（總生存期OS、無(wú)進(jìn)展生存期PFS和總體反應(yīng)率ORR）最低的，這表明新穎性以外的因素在藥物定價(jià)中發(fā)揮著重要作用。它還發(fā)現(xiàn)，在根據(jù)緩解率批準(zhǔn)的藥物中，價(jià)格與反應(yīng)率提高的幅度之間存在微弱的相關(guān)性，PFS和OS類別也存在這種微弱的關(guān)聯(lián)。

       又以胰島素為例，不斷推陳出新的各類胰島素并沒有使其價(jià)格下行，幾家大型胰島素制造商卻心照不宣地按照“影子價(jià)格”的模式不斷抬升他們的胰島素產(chǎn)品（圖3），直到忍無(wú)可忍的美國(guó)政府動(dòng)用政治杠桿，才為幾乎要失控的胰島素價(jià)格戴上了個(gè)“價(jià)格帽”。所以從這個(gè)角度來(lái)看，創(chuàng)新必然能夠帶來(lái)益處，但可能并不是體現(xiàn)在價(jià)格上。

圖3. 禮來(lái)（Humalog）與諾和諾德（NovoLog）的速效胰島素價(jià)格依照影子定價(jià)策略上揚(yáng)的趨勢(shì)。（圖片來(lái)源：Drug Pricing Investigation Majority Staff Report, Committee on Oversight and Reform U.S. House of Representatives, December 2021）

       從以上腫瘤學(xué)產(chǎn)品的價(jià)格分析來(lái)看，同類產(chǎn)品的價(jià)格與創(chuàng)新性之間不存在必然的關(guān)聯(lián)。當(dāng)然腫瘤學(xué)存在大量的不同產(chǎn)品，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，而肥胖癥產(chǎn)品由于數(shù)量較少，未必會(huì)采取和腫瘤學(xué)產(chǎn)品相似的規(guī)律性。也并不能排除VK2735以獨(dú)特的價(jià)格上市，從而影響Zepbound和Wegovy價(jià)格的可能性。但對(duì)GLP-1藥物價(jià)格產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的局面，“為生民立命，為萬(wàn)世開太平”，還應(yīng)該是在它們的仿制藥問世的情況下。尤其是Sanders政治打擊無(wú)法取得實(shí)際效果的情況下，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將成為最有效的手段，但也許不是作為“后浪”的減肥新藥。“打開城門迎闖王，闖王來(lái)了不納糧”的愿景恐怕無(wú)法通過同類新藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。

       Ref.

       1、Bruce, F. Dutch HTA Body Turns Down Obesity Drug Wegovy. Pink Sheet. 07. 08. 2024.

       2、Nathan-Kazis, J. Viking Therapeutics Posts Promising Early Weight-Loss Data as Cost Worries Escalate. Barron’s. 26. 03. 2024.

       3、Miljkovi?  MD, Tuia  JE, Olivier  T, Haslam  A, Prasad  V.  Association between US drug price and measures of efficacy for oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration from 2015 to 2020.  JAMA Intern Med. 2022;182(12):1319-1320. doi:10.1001/jamainternmed.2022.4924

       4、Merelli, A. GLP-1 generics would be dramatically cheaper than U.S. price of Ozempic, study shows, but still profitable. STAT. 29. 03. 2024.

       5、Montero, A. et al. KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs. KFF. 10. 05. 2024.