1. 腫瘤學(xué)加速批準替代終點的爭議

       FDA的加速批準計劃允許根據(jù)替代終點而不是總生存率作為監(jiān)管審批的憑據(jù)?？傮w生存率通常是腫瘤學(xué)的黃金標準，畢竟腫瘤學(xué)療法的終 極目標是延長患者的生命。因此加速批準政策中引發(fā)廣泛爭論的一點就在于替代終點的合理性。

       最近發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上的一篇文章《接受加速批準的癌癥藥物的臨床效益和監(jiān)管結(jié)果》（Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval）聲稱，2013年至2017年獲得加速批準的癌癥藥物中， 經(jīng)過 5 年多的隨訪后，41% (19/46) 的患者在驗證性試驗中并未改善總體生存率或生活質(zhì)量，另外 15% 的患者尚未獲得這方面的結(jié)果。

       2. 加速批準風(fēng)險收益比

       依照替代終點作為標準對加速批準項目進行審批，其風(fēng)險收益比究竟如何？

       首先，通過加速審批上市的藥物，并非全部缺乏臨床益處，很多藥物通過了上市后驗證性研究并最終升級為全面批準。不可否認的是，獲得加速批準藥物至少針對替代終點獲得了成功，但它們并不一定優(yōu)于當前的護理標準。而且值得注意的是，將加速批準轉(zhuǎn)變?yōu)槿媾鷾释ǔＪ腔诳傮w生存獲益方面的數(shù)據(jù)。

       4月22日發(fā)表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network上的一篇文章檢查了截至 2022 年 12 月通過加速批準途徑上市的 69 種腫瘤療法，這些療法獲得了總體生存率的數(shù)據(jù)。這些適應(yīng)癥涵蓋罕見且快速進展的晚期癌癥，例如中位總生存期為 16 個月且預(yù)期壽命延長 6 個月的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

       該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：

       • 分析估計，從 2006 年到 2022 年，在可獲得總體生存數(shù)據(jù)的 69 種加速批準產(chǎn)品中，約 91.1萬名癌癥患者的生命年增加了約 26.3萬年。如果這個時間表延長到 2026 年，額外的生命年將增加到 38.2萬年（圖1）。

       • 在亞組分析中，接受孤兒藥指定產(chǎn)品治療的 264061 人生命年延長了 145413 年，比標準治療延長了 16.5%。

圖1. 按癌癥類型劃分的年度和累積 LYG (life years gained，增加生命年)。CML，慢性粒細胞白血??； LYG，獲得的生命年； MM，多發(fā)性骨髓瘤； NSCLC，非小細胞肺癌； RCC，腎細胞癌。（圖片來源：Journal of the National Comprehensive Cancer Network）

       3. 失敗的加速批準，問題出在加速批準本身嗎？

       Journal of the National Comprehensive Cancer Network的這篇文章表明，加速批準并非完 美的，這是眾所周知的事實，一些通過加速批準途徑上市的藥物確實在驗證性試驗中失敗了。但需要強調(diào)的是，這是產(chǎn)品的失敗，而不應(yīng)該被看做流程的失敗，只能說流程可能存在缺陷。

       首先要強調(diào)的是，癌癥的加速批準并不可以過度地"由此及彼"地推廣到其它罕見疾病和一些常見疾病，例如已經(jīng)成功確定生物標志物的乙型肝炎。

       除此之外，很難預(yù)測哪種加速批準療法將產(chǎn)生優(yōu)于現(xiàn)有的一線療法。現(xiàn)實世界證據(jù)在加速批準后的驗證性研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但這并不意味著這個過程會更加耗時，只是說上市后驗證性研究與傳統(tǒng)的隨機對照試驗（RCT）有所不同。

       當一種用于治療嚴重疾病的藥物預(yù)計比現(xiàn)有治療方法具有優(yōu)勢時，根據(jù)美國法律可以使用加速批準途徑。數(shù)據(jù)必須始終是 FDA 每項決策的基礎(chǔ)，但數(shù)據(jù)并不總是黑白分明的。就像很多研究中，統(tǒng)計學(xué)給出的p值表明治療組相對于對照組具有統(tǒng)計顯著性，但未必能獲得FDA的批準，因為可能不具備臨床顯著性。因此FDA在審視加速批準項目的數(shù)據(jù)時，有時會出現(xiàn)模棱兩可的情況，就像當初加速批準杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys時那樣，會在晦澀不明的數(shù)據(jù)面前衡量風(fēng)險收益比，從而做出是否進行加速批準的決定。

       但正所謂"不審勢即寬嚴皆誤"，F(xiàn)DA面對著的是對治療疾病望眼欲穿的患者群體和他們背后的患者權(quán)益組織。為此FDA推出了以患者為中心的藥物開發(fā) (PFDD，Patient-focused drug development) 策略，確保捕獲患者的經(jīng)驗、觀點、需求和優(yōu)先事項，將其納入藥物開發(fā)和評估中?；颊叩穆曇艨梢詭椭鶩DA了解藥物開發(fā)和評估的治療背景。

       從以患者為中心的藥物開發(fā)計劃中汲取的一個重要教訓(xùn)是，患者往往愿意接受更高的風(fēng)險換來利益，而這些利益在審評者來看卻只是次要的好處。

       如何讓盡可能有效的藥物最快地抵達患者手中，是加速批準的核心要義。一項研究發(fā)現(xiàn)，依靠加速批準上市的癌癥治療比傳統(tǒng)批準的時間平均早三到四年。 例如禮來的胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌藥物Alimta^®（pemetrexed）加速批準使得超過 900 萬人提前獲得藥物。 從這一角度來看，加速批準符合了30年前制定策略時的初衷。

       4. FDA加速批準指南與替代終點的修正

       2023年3月24日， FDA發(fā)布了加速批準腫瘤藥物的臨床試驗設(shè)計指南草案，允許單臂試驗和客觀反應(yīng)率（ORR, objective response rate）作為替代終點，并且有可能仍然使用PFS作為將加速批準升級為全面批準的依據(jù)。該指南草案指出，那些基于單臂試驗獲得加速批準的腫瘤學(xué)療法，F(xiàn)DA可能要求上市后試驗來評估PFS或總體生存率，并且可能需要單獨的隨機對照試驗。包括NBCC（National Brest Cancer Coalation）在內(nèi)的組織已經(jīng)對于使用ORR和PFS替代終點證明臨床效應(yīng)的做法表示了反對。

       另一方面，F(xiàn)DA的舉動還透露出修正替代終點的意圖。在2024年4月12日召開的FDA腫瘤藥物咨詢委員會會議上，微小殘留病 (MRD，minimal residual disease) 被一致認為是恰當?shù)闹С侄喟l(fā)性骨髓瘤治療藥物加速批準的新型終點。微小殘留病是指在治療結(jié)束后，經(jīng)過常規(guī)檢測方法無法檢測到的極微小的癌細胞或異常細胞。在癌癥治療中，常規(guī)的臨床檢查可能無法檢測到微小殘留病，但通過更敏感的檢測方法，如分子生物學(xué)技術(shù)或流式細胞術(shù)，可以檢測到極少量的殘留癌細胞。微小殘留病的存在可能暗示著患者可能在未來復(fù)發(fā)，因此對于評估治療效果和預(yù)測患者預(yù)后至關(guān)重要。腫瘤藥物委員會認為，如果未來發(fā)現(xiàn)MRD并不可靠地預(yù)測疾病進展或患者生存，那么先前基于MRD作為終點所做的加速批準可以被取消。MRD未來作為多發(fā)性骨髓瘤新的替代終點，也就意味著FDA有可能將淘汰ORR作為這一適應(yīng)癥加速批準的替代終點。腫瘤藥物咨詢委員會還討論了 MRD 評估的敏感性，專家一致認為 10-5 閾值是合適的。

       很顯然，盡管行業(yè)認可加速批準的動機，但針對試驗設(shè)計、終點選擇和審評標準的爭議，恐怕仍然要持續(xù)很長的時間。與此同時，F(xiàn)DA也逐漸認識到了加速批準可能帶來的弊端，并且正在通過尋求新的法案和監(jiān)管規(guī)定來不斷修正失誤，并且優(yōu)化加速批準的風(fēng)險利益比。未來肯定還會出現(xiàn)加速批準但最終被證明為無效的藥物，但非戰(zhàn)之罪。

       Ref.

       Liu, I, T. T. et al. Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA. Published online April 07, 2024. doi:10.1001/jama.2024.2396

       Benedict, A. et al. Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 22. 04. 2024.

       CDER Patient-Focused Drug Development. FDA. 14. 02. 2024.

       Oncology Drug Development in Focus: FDA Offers Recommendations for Clinical Trial Designs to Support Accelerated Approval. Ropes & Gray. 29. 03. 2023.

       Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics. FDA. 24. 03. 2024.

       FDA Guidance on Accelerated Approval Trial Design for Oncology Drugs Falls Short. NBCC. 02 .0 6. 2023.

       Pitts, P. J. et al. Bashing accelerated approval isn't supported by the data. STAT. 23. 04. 2024.

       Silverman, B. Minimal Residual Disease Gains Max US FDA AdComm Support For Myeloma Trials. Pink Sheet. 12. 04. 2024.