血友病是由凝血因子缺乏引起的罕見遺傳性血液疾病（A型血友病為凝血因子VIII缺乏，B型血友病為凝血因子IX缺乏），全球有80多萬患者。血友病在兒童早期可被診斷出來，患兒血液正常凝結(jié)的能力會(huì)被抑制，關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血和疼痛的風(fēng)險(xiǎn)升高，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)瘢痕和損傷。血友病患者在反復(fù)出血后可能會(huì)導(dǎo)致永 久性關(guān)節(jié)損傷。
2024年10月11日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了輝瑞（Pfizer）藥品Hympavzi™（marstacimab，馬塔西單抗）用于常規(guī)預(yù)防或減少12歲及以上A型血友病和B型血友病成人和兒童患者的出血，這些患者體內(nèi)不含凝血因子VIII與IX抑制劑（中和抗體）。根據(jù)新聞稿，該療法是美國(guó)首 款只需每周一次皮下注射的B型血友病療法。
1 血友病療法的挑戰(zhàn)
幾十年來，A型和B型血友病最常見的治療方法是凝血因子替代療法，即藥物代替了缺失的凝血因子，從而將體內(nèi)凝血因子的量增加到可以改善凝血的水平，并減少出血。
盡管近年來血友病治療取得了重大進(jìn)展，但許多血友病患者仍會(huì)出現(xiàn)出血事件。他們需要通過頻繁的靜脈輸液來控制病情，而且可能需要每周多次靜脈輸液。
在一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)接受了A型和B型血友病預(yù)防治療的患者調(diào)查中，近三分之一治療依從性高的患者（定義為接受了75%或更多的處方輸液）表示，預(yù)防治療的耗時(shí)性是該方案最大的困難。近60%輸液次數(shù)少于規(guī)定次數(shù)的患者表示，巨大的時(shí)間投入是錯(cuò)過輸液的主要原因。
此外，可以實(shí)現(xiàn)一次性給藥的基因療法也涌現(xiàn)出諸多成果。不過，反應(yīng)的可持續(xù)性和持續(xù)時(shí)間的可變性有待驗(yàn)證，總體而言凝血因子的表達(dá)隨時(shí)間推移而下降。
進(jìn)一步的挑戰(zhàn)包括肝臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)、需要免疫抑制等?；蛑委煹膶?shí)際應(yīng)用還需要適當(dāng)?shù)幕颊吆Y查、基礎(chǔ)設(shè)施支持、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)等，這些都會(huì)對(duì)基因療法的實(shí)際落地造成阻礙。
2 Hympavzi的優(yōu)勢(shì)
Hympavzi是一種由輝瑞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的再平衡劑，可靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的Kunitz 2結(jié)構(gòu)域。TFPI是一種天然抗凝蛋白，其作用是防止血栓形成并恢復(fù)止血功能。
圖1.Hympavzi作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)
Hympavzi的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)全球3期開放標(biāo)簽多中心研究BASIS（NCT03938792）的結(jié)果。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究納入了116名血友病患者，他們?cè)?2個(gè)月的積極治療期（ATP）內(nèi)接受了Hympavzi治療，在6個(gè)月的觀察期內(nèi)接受了凝血因子VIII或凝血因子IX的常規(guī)預(yù)防（RP）和按需（OD）靜脈注射方案。
在積極治療期，參與者接受了預(yù)防治療：300mg皮下負(fù)荷劑量的Hympavzi，然后每周一次皮下注射150mg，劑量有可能增加到每周一次300mg。
分析結(jié)果顯示，與體內(nèi)不含抑制劑的A型或B型血友病患者的常規(guī)預(yù)防和按需治療相比，Hympavzi在12個(gè)月的積極治療期后，治療出血的年出血率（ABR）分別降低了35%和92%。
在按需組中，Hympavzi在所有與出血相關(guān)的次要終點(diǎn)（自發(fā)出血、關(guān)節(jié)出血、靶關(guān)節(jié)出血和總出血）中，都顯示出優(yōu)越性（p<0.0001）。在常規(guī)預(yù)防組中，Hympavzi對(duì)這些次要療效終點(diǎn)表現(xiàn)出非劣效性。其安全性與1/2期結(jié)果一致，治療總體上耐受良好。
目前，Hympavzi是美國(guó)批準(zhǔn)用于治療A型或B型血友病的第一個(gè)也是唯一一個(gè)抗組織因子途徑抑制劑，同時(shí)也是美國(guó)批準(zhǔn)的第一種通過預(yù)充式自動(dòng)注射筆給藥的血友病藥物。Hympavzi是皮下給藥的，每周只需注射一次，所以每次給藥所需的準(zhǔn)備工作也最少。
對(duì)于需要進(jìn)行出血預(yù)防的這些患者來說，特別是那些曾經(jīng)需要頻繁接受耗時(shí)的靜脈注射治療方案的患者，Hympavzi的這種便利性可以大大減輕目前的治療負(fù)擔(dān)，有效提高用藥可及性。
3 輝瑞在血友病領(lǐng)域的布局
馬塔西單抗
現(xiàn)在，Hympavzi的BASIS試驗(yàn)抑制劑隊(duì)列研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2025年第三季度得出結(jié)果。此外，輝瑞還在進(jìn)行開放標(biāo)簽的BASIS KIDS試驗(yàn)，旨在研究馬塔西單抗在1至18歲患有重度A型血友病或中重度至重度B型血友病的兒童中使用或不使用抑制劑的安全性和有效性。
fidanacogene elaparvovic
2024年7月25日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了輝瑞的Durveqtix®（fidanacogene elaparvovic）有條件上市許可。這是一種一次性基因療法，用于治療沒有IX因子抑制劑使用史且未檢測(cè)到變異AAV血清型Rh74抗體的重度和中重度B型血友病成年患者。
在美國(guó)，這個(gè)B型血友病基因療法BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovic）也于今年4月份獲得了FDA批準(zhǔn)，它的安全性研究可以追溯到2017年，是所有獲批的B型血友病基因治療中臨床開發(fā)項(xiàng)目時(shí)間最長(zhǎng)的，而且其反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的評(píng)估也正在進(jìn)行中。
BEQVEZ™的作用原理是在轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中引入編碼高活性凝血因子IX變體的FIX基因的功能性拷貝。AAVRh74var衣殼能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，這類細(xì)胞是FIX合成的天然位置。這種基因治療能夠幫助符合適應(yīng)癥的患者自行制造凝血因子IX。
圖2.BEQVEZ™療法logo，來源：輝瑞官網(wǎng)
giroctocogene fitelparvovec
最近，輝瑞還宣布了其A型血友病基因療法（giroctocogene fitelparvovec）3期項(xiàng)目（AFFINE研究，NCT04370054）的積極結(jié)果。Giroctocogene?fitelparvovec是用于治療中重度至重度A型血友病成年患者的。研究結(jié)果顯示，與常規(guī)凝血因子VIII替代預(yù)防治療相比，從第12周到輸注后至少15個(gè)月的隨訪期間，該基因療法展現(xiàn)出總年化出血率的非劣效性和優(yōu)越性。
圖3. 輝瑞在血友病領(lǐng)域的管線布局，來源：輝瑞官網(wǎng)
小 結(jié)
40多年來，輝瑞一直致力于改善血友病患者的預(yù)防和治療。目前，輝瑞有三類不同的血友病藥物：抗組織因子途徑抑制劑、基因治療和重組因子治療，可以滿足廣泛患者的個(gè)性化治療需求。
Hympavzi是輝瑞公司今年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二款血友病治療藥物。它憑借療效和易用性方面的優(yōu)勢(shì)，無疑會(huì)為血友病患者帶來更多的受益。
參考資料：
1. 輝瑞官網(wǎng)
2. Nomura, Shosaku. “Current Status and Challenges in Delivering Comprehensive Care for Patients with Hemophilia.” Journal of blood medicine vol. 14 629-637. 15 Dec. 2023, doi:10.2147/JBM.S446204
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