近日，恒瑞醫(yī)藥宣布其已重新向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠單抗（中文商品名：艾瑞卡^®）與甲磺酸阿帕替尼（中文商品名：艾坦^®）的“雙艾”組合用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA），并已獲得FDA的正式受理。這一創(chuàng)新的聯(lián)合療法旨在用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。“雙艾”組合的創(chuàng)新之處在于將免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物相結合，旨在通過兩種不同機制的協(xié)同作用，提高治療效果。這種聯(lián)合療法的策略旨在實現(xiàn)對腫瘤的雙重打擊：一方面通過免疫調(diào)節(jié)恢復機體的抗腫瘤免疫反應，另一方面通過抑制血管生成來限制腫瘤的生長和擴散。

       圖1.恒瑞重新提交FDA卡瑞利珠單抗上市申請公告

       這一BLA的提交和受理，不僅為不可切除或轉移性肝細胞癌患者提供了新的治療希望，也體現(xiàn)了恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥物研發(fā)和國際市場拓展方面的決心和實力。隨著“雙艾”組合在美國的進一步臨床研究和監(jiān)管審評推進，有望為全球肝細胞癌患者帶來更多的治療選擇。

       HCC治療需求亟需滿足

       數(shù)據(jù)顯示，2022年全球新發(fā)肝癌病例約86.61萬例，占所有惡性腫瘤的第6位；新增肝癌死亡病例約75.87萬例，占所有惡性腫瘤的第3位[1]。在中國，肝細胞癌（HCC）患者占原發(fā)性肝癌患者的絕大多數(shù)，其中84%的HCC是由HBV感染引起的。

       對于晚期HCC患者，治療面臨著諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的治療方法，如手術切除、肝移植、放療和化療等，盡管在某些情況下仍可提供一定的治療效果，但對于那些已經(jīng)失去手術機會或?qū)鹘y(tǒng)化療不敏感的患者來說，這些方法往往難以達到滿意的治療效果。此外，HCC通常在診斷時已處于晚期階段，增加了治療難度。因此，晚期HCC患者急需新的治療手段來延長生存期并提高生活質(zhì)量。

       “雙艾”作用機制

       這兩款藥物各自的作用機制有所不同，但當它們聯(lián)用時，能夠產(chǎn)生協(xié)同效應，從而增強抗腫瘤效果。

       卡瑞利珠單抗的作用機制

       卡瑞利珠單抗作為一種人源化的PD-1單克隆抗體，其藥理作用機制主要體現(xiàn)在阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用，從而恢復T細胞的抗癌活性。PD-1/PD-L1通路是腫瘤細胞用來逃避宿主免疫系統(tǒng)的一種機制。在正常情況下，當T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結合時，T細胞的功能會受到抑制，導致腫瘤細胞能夠逃避免疫監(jiān)視?？ㄈ鹄閱慰雇ㄟ^與PD-1結合，有效地阻斷了這一抑制信號的傳遞，進而激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。

       圖2.卡瑞利珠單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       卡瑞利珠單抗的藥理特點在于其高親和力和特異性地結合PD-1，阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，從而解除了腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制。這種機制不僅恢復了T細胞的活性，還可能增強T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而在多個腫瘤模型中顯示出抗腫瘤效果。卡瑞利珠單抗的藥代動力學研究表明，其在體內(nèi)的分布、代謝和排泄特性適合于其作為抗癌藥物的應用，且在臨床研究中顯示出了良好的療效和安全性。

       阿帕替尼的作用機制

       阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其主要作用機制是抑制血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR），特別是VEGFR-2。通過這種方式，阿帕替尼能夠有效地阻斷腫瘤的血管生成，從而限制腫瘤的生長和擴散。VEGF是一種促進血管生成的因子，對于腫瘤的生長和轉移至關重要。在腫瘤微環(huán)境中，VEGF與其受體VEGFR結合，激活下游的信號通路，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，從而形成新的血管。這些新形成的血管不僅為腫瘤提供必需的氧氣和營養(yǎng)，還幫助腫瘤細胞通過血液傳播到身體其他部位。

       阿帕替尼通過與VEGFR-2的ATP結合位點競爭性結合，阻斷VEGF與VEGFR-2的結合及其后續(xù)的自動磷酸化過程，從而抑制下游的信號傳導。這一機制有效地抑制了腫瘤的血管生成，減緩了腫瘤的生長速度，并可能抑制腫瘤的轉移。

       此外，阿帕替尼不僅對血管生成有抑制作用，它還可能直接對腫瘤細胞產(chǎn)生影響，包括抑制腫瘤細胞的增殖、促進凋亡、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲，以及抑制腫瘤多重耐藥基因的表達。這些作用機制涉及細胞內(nèi)多條信號通路，對肝細胞癌的抗腫瘤機制有待進一步研究。

       在藥代動力學方面，阿帕替尼在人體內(nèi)的主要代謝途徑包括環(huán)戊烷-3-羥基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羥基化、雙羥基化，及環(huán)戊烷-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結合。阿帕替尼在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，以及其在不同腫瘤模型中的抗腫瘤效果，都為其作為抗腫瘤藥物的潛力提供了科學依據(jù)。

       “雙艾”組合的作用機制

       當卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合使用時，它們的作用機制互補，能夠產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果：卡瑞利珠單抗通過阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫系統(tǒng)，增強T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力；而阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR）來抑制血管生成，使得腫瘤周圍的血管更加規(guī)則，從而改善腫瘤微環(huán)境，幫助免疫細胞更容易進入腫瘤組織并發(fā)揮抗腫瘤作用。這種聯(lián)合治療不僅能夠直接抑制腫瘤生長，還通過優(yōu)化腫瘤微環(huán)境，增強了免疫治療的效果，實現(xiàn)了“1+1>2”的協(xié)同效應。

       臨床研究情況

       一項名為CARES-310的關鍵性III期臨床試驗評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼作為一線治療晚期HCC的效果。這項研究由南京天印山醫(yī)院的秦叔逵教授領導，并在全球范圍內(nèi)招募了543名既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者。參與者按照1:1的比例被隨機分配到兩個組別中，一組接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）治療，另一組則接受標準治療藥物索拉非尼治療。主要研究終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。

       研究結果顯示，“雙艾”組合在多個方面顯示出了優(yōu)于標準治療的效果。與對照組（索拉非尼）的中位OS為15.2個月相比，“雙艾”組合的中位OS達到了23.8個月，顯著延長了患者的生存期，并且這一延長具有統(tǒng)計學意義（HR=0.64，95% CI：0.52-0.79；單側p<0.0001）。這表明“雙艾”組合能夠為患者帶來持續(xù)且具有臨床意義的生存改善。此外，“雙艾”組合還顯示出了較高的客觀緩解率（ORR）和較長的緩解持續(xù)時間（DoR）。

       在安全性方面，“雙艾”組合表現(xiàn)出了可控的安全性特征，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。治療相關不良事件（TRAE）導致17.6%的患者停用卡瑞利珠單抗，16.9%的患者停用阿帕替尼，兩種藥物均停藥的情況發(fā)生率均較低，為4.4%。索拉非尼因TRAE導致停藥的比例為4.8%。

       值得注意的是，這項研究在國際上引起了廣泛關注。2024年5月31日至6月4日在美國芝加哥舉行的ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會上，“雙艾”組合的最終生存分析結果得到了公布。此外，CARES-310研究的詳細結果還被發(fā)表在了國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》上，成為《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來，腫瘤學領域里首 個由中國學者主導的國際III期臨床研究問鼎主刊的研究論文。

       小 結

       卡瑞利珠單抗與甲磺酸阿帕替尼組成的“雙艾”方案，在不可切除或轉移性肝細胞癌（HCC）的一線治療中展現(xiàn)出了顯著的潛力?？ㄈ鹄閱慰棺鳛镻D-1抑制劑，通過恢復T細胞功能來解除腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)的抑制，從而激活免疫反應；而阿帕替尼作為VEGFR抑制劑，則通過抑制血管生成，改善腫瘤微環(huán)境，使免疫細胞更易到達腫瘤部位并發(fā)揮效用。兩者聯(lián)用不僅直接抑制了腫瘤的生長，而且通過協(xié)同作用優(yōu)化了腫瘤微環(huán)境，進一步增強了免疫治療的效果。

       從臨床研究的角度來看，“雙艾”方案的成功不僅在于其療效上的突破，還在于它代表了中國在癌癥治療領域研究的前沿水平。“雙艾”方案的成功也為全球晚期HCC患者提供了新的治療選擇，尤其是在提高生存率和生活質(zhì)量方面帶來了實質(zhì)性的希望。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和技術的進步，預計“雙艾”方案將在未來成為治療HCC的重要手段之一，為更多的患者帶來生機。

       參考文獻：1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024). https://doi.org:10.3322/caac.21834