這是一組回顧過去五年中國藥政體系演變的文章，如果你見識深刻，立意高遠(yuǎn)，請不要看，這組文章估計會浪費你的時間。
本文是《五年風(fēng)雨回顧》這組文章的第二篇，主要介紹《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和配套文件在過去5年的發(fā)展和演變，讓制藥同仁經(jīng)?；赝哌^的路，以資借鑒。
第一部分：藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法本身發(fā)展歷史
和行業(yè)知名的《藥品注冊管理辦法》相比，藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的歷史就算比較短的。下面表格列出了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的發(fā)展歷程：
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時間 |
發(fā)展情況 |
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2002年12月11日 |
發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(試行)。 |
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2004年8月5日 |
發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》正式版本。 |
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2017年11月7日 |
發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》修正版。 |
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2020年3月30日 |
市場監(jiān)管總局以總局28號令公布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，將于2020年7月1日起正式施行。 |
第二部分：國家局實施《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》配套文件要點
2020年3月31日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公告(2020年 第47號)》；對這份重要文件的實施，提供了很多配套政策。要點如下：
◆自2020年7月1日起，從事制劑、原料藥、中藥飲片生產(chǎn)活動的申請人，新申請藥品生產(chǎn)許可，應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)規(guī)定辦理?！端幤飞a(chǎn)許可證》許可范圍在正本應(yīng)當(dāng)載明劑型，在副本應(yīng)當(dāng)載明車間和生產(chǎn)線。
分析：根據(jù)上述內(nèi)容，只有藥品制劑企業(yè)、原料藥企業(yè)、中藥飲片企業(yè)需要取得藥品生產(chǎn)許可證。輔料和包材企業(yè)不需要取得藥品生產(chǎn)許可證。
◆已取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人（以下稱"持有人"）委托生產(chǎn)制劑的，按照《生產(chǎn)辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規(guī)定辦理，委托雙方的企業(yè)名稱、品種名稱、批準(zhǔn)文號、有效期等有關(guān)變更情況，應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明。
分析：根據(jù)2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，不再發(fā)放委托生產(chǎn)批件，藥品批準(zhǔn)文件不再和生產(chǎn)地址捆綁，而是在生產(chǎn)許可證上面體現(xiàn)委托雙方的信息。
◆2020年7月1日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未進行GMP符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》規(guī)定進行GMP符合性檢查。
分析：MAH取得藥品生產(chǎn)許可證，需要接受GMP符合性檢查。目前各省局會靈活掌握，或者合并檢查事項，或者進行靜態(tài)檢查。
◆國家局為實施《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的實施，發(fā)布如下附件：附件1藥品生產(chǎn)許可證申請材料清單、附件2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請材料清單、附件3藥品生產(chǎn)許可證申請表和附件4藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請表。
分析：各省局會根據(jù)國家局文件，發(fā)布本身許可證申請資料，以及申請GMP符合性檢查的資料要求。
◆隨著時間的發(fā)展，國家局意識到部分省局對于委托生產(chǎn)監(jiān)管力度不足，因此在2023年10月，再次發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號）》，對委托生產(chǎn)涉及的藥品生產(chǎn)許可證發(fā)放工作提出新要求。隨后，還發(fā)布了《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》。
分析：2023年的132號公告對行業(yè)影響在持續(xù)震蕩。不僅如此，在2024年9月份一份NMPA發(fā)布的針對持續(xù)強化委托生產(chǎn)監(jiān)管的內(nèi)部稿，對行業(yè)產(chǎn)生更大沖擊。雖然目前這份文件沒有正式發(fā)布，但是行業(yè)內(nèi)已經(jīng)反饋強烈。
第三部分：各省發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》配套文件情況梳理
在2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》發(fā)布后，很多省局都結(jié)合自己省的具體情況，發(fā)布了配套文件。下面梳理匯總?cè)缦拢?/p>
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省份 |
發(fā)文情況 |
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河北 |
20200304，《河北省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于<<>藥品生產(chǎn)許可證>換發(fā)工作有關(guān)事宜的公告》。 |
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山西 |
20200805，《山西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好重新發(fā)放《藥品生產(chǎn)許可證》和《醫(yī)療機構(gòu) 制劑制劑許可證》工作的通告》。 |
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遼寧 |
20200730，《遼寧省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)具體事宜的通告》。 |
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吉林 |
20200827，《吉林省藥品監(jiān)督管理局2020年度重新發(fā)放《藥品生產(chǎn)許可證》和《醫(yī)療機構(gòu) 制劑 制劑許可證》工作方案》。 |
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黑龍江 |
20240423，發(fā)布《省局關(guān)于進一步加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)行政許可工作的公告》。 |
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江蘇 |
20200629，發(fā)布《關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的通告》。 |
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浙江 |
20200717，發(fā)布《浙江省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于貫徹新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》行政許可有關(guān)事項的通知》 |
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安徽 |
20200724，發(fā)布《關(guān)于印發(fā)2020年安徽省集中換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》及《醫(yī)療機構(gòu) 制劑制劑許可證》工作方案的通知》。 |
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福建 |
20240402，發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)許可管理有關(guān)事項的公告》。 |
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江西 |
20240722，發(fā)布《江西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《申請核發(fā)<藥品生產(chǎn)許可證>B證（藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)）受理指南》的通知》。 20240722，發(fā)布《江西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《江西省藥品上市許可持有人遴選受托生產(chǎn)企業(yè)指南（試行）》的通知》。 20240722，發(fā)布《江西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《江西省藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)申請資料技術(shù)審查指南（試行）》的通知》。 20240722，《江西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《江西省藥品生產(chǎn)許可（含藥品委托生產(chǎn)許可）申請事項事前溝通交流工作程序》的通知》。 |
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山東 |
20200513，發(fā)布《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事宜的通知》。 20200703，發(fā)布《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《山東省藥品研制機構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的通知》。 20240719，發(fā)布《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南》《山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南》的通知》。 |
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河南 |
20200717，《河南省藥品監(jiān)督管理局綜合處關(guān)于印發(fā)河南省藥品生產(chǎn)許可證換發(fā)工作實施方案的通知》。 |
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湖北 |
20200504，湖北全省集中換發(fā)藥品生產(chǎn)許可證和制劑許可證。 |
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湖南 |
20201223，發(fā)布《湖南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《湖南省藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）檢查要點（試行）》的通知》。 |
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廣東 |
20200617，發(fā)布《廣東省藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于開展2020年《藥品生產(chǎn)許可證》換發(fā)工作的通知》。 20240712，《廣東省藥品監(jiān)督管理局辦公室發(fā)布《關(guān)于進一步加強廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項的通知》》。 |
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海南 |
20200723，《海南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》有關(guān)事宜的通知》。 20230731，《海南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于啟用《藥品生產(chǎn)許可證》等電子證書的公告》。 |
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四川 |
20240521，發(fā)布《四川省藥品生產(chǎn)許可快速審查審批實施細(xì)則（試行）》。 |
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貴州 |
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云南 |
20210830，《云南省藥品監(jiān)督管理局進一步明確藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查有關(guān)要求的通知》。 20240903，發(fā)布《云南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于進一步加強藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作有關(guān)事項的通知》。 |
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陜西 |
20230119，發(fā)布《陜西省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)優(yōu)化藥品生產(chǎn)許可及監(jiān)督檢查若干措施的通知》。 |
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甘肅 |
20200703《關(guān)于重新發(fā)放《藥品生產(chǎn)許可證》有關(guān)事宜的通告》。 |
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青海 |
未檢索到相關(guān)文件。 |
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臺灣 |
N/A |
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內(nèi)蒙古 |
未檢索到相關(guān)文件。 |
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廣西 |
20200814，《廣西2020年藥品生產(chǎn)許可重新發(fā)證工作方案》。 |
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西藏 |
20211009，發(fā)布《西藏自治區(qū)藥品監(jiān)督管理局關(guān)于對部分藥品生產(chǎn)許可事項實行附條件審批程序的公告》。 |
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寧夏 |
未檢索到相關(guān)文件。 |
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新疆 |
20201215，《關(guān)于換發(fā)新版《藥品生產(chǎn)許可證》等許可證書的補充公告》。 |
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北京 |
20240906，發(fā)布《北京市藥品上市許可持有人檢查受托生產(chǎn)企業(yè)指南（2024年版）》。 |
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天津 |
20200624，發(fā)布《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于規(guī)范藥品生產(chǎn)許可辦理工作的通知》。 |
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上海 |
20200630，發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的通知附件》。 20200717，發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于2020年《藥品生產(chǎn)許可證》《醫(yī)療機構(gòu) 制劑制劑許可證》重新發(fā)放工作的通知》。 |
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重慶 |
20210426，《重慶市藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）檢查要點（試行）》。 |
第四部分：典型問題討論
問題1-委托生產(chǎn)還有批件嗎？
在MAH制度實施之前，藥品上市批準(zhǔn)文件是和生產(chǎn)地址捆綁的。這樣，就導(dǎo)致一個產(chǎn)品在不同生產(chǎn)地點，會產(chǎn)生多個批文。隨著2016年啟動的MAH制度試點，藥品批文和MAH捆綁，不再和生產(chǎn)地址捆綁。因此，藥監(jiān)部門不再針對委托生產(chǎn)發(fā)放批文，而是采用生產(chǎn)地址變更方式來實施有效管理。
問題2-哪些產(chǎn)品可以銷售？
根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的第五十二條。。。
開展上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的，在檢查結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)將檢查情況、檢查結(jié)果等形成書面報告，作為對藥品上市監(jiān)管的重要依據(jù)。上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查涉及藥品生產(chǎn)許可證事項變更的，由原發(fā)證的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門依變更程序作出決定。
通過相應(yīng)上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的商業(yè)規(guī)模批次，在取得藥品注冊證書后，符合產(chǎn)品放行要求的可以上市銷售。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)重點加強上述批次藥品的生產(chǎn)銷售、風(fēng)險管理等措施。
分析：上面這些批次被行業(yè)人士稱為動態(tài)批次，這些批次在獲得藥品生產(chǎn)許可證以后，MAH是可以銷售的。那么，在這些動態(tài)批次之前的工藝驗證批次是否可以銷售呢？截止到2024年10月，由于《藥品管理法實施條例》遲遲未定稿發(fā)布，還是問號。
問題3-外租倉庫如何管理？
關(guān)于這個問題，部分省局有明確規(guī)定，部分省局無具體規(guī)定。例如，2020年6月30日，上海藥監(jiān)局發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的通知附件》提到：
因改造、倉儲能力不足等原因確需外租倉庫的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對擬外租倉庫進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，評估是否滿足物料或產(chǎn)品貯存條件和安全貯存的要求，符合要求的與外租倉庫運營主體簽訂租賃協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確外租倉庫的地址、期限、雙方責(zé)任與義務(wù)及相關(guān)技術(shù)事項。外借倉庫原則上應(yīng)用于貯存質(zhì)量管理部門已經(jīng)批準(zhǔn)放行的物料或成品，并納入藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系統(tǒng)一管理，其貯存條件應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)或驗證。完成變更管理等相關(guān)工作、新增外租倉庫前，持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過本市"一網(wǎng)通辦"總平臺向我局提交相關(guān)材料。
如果想了解更多中國藥政變革過去五年走過的歷程，參見系列文章下一篇《五年風(fēng)雨回顧-藥品注冊管理辦法》。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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