多年以來，中國行進在從制藥大國向制藥強國邁進的征途中，我國作為原料藥生產(chǎn)大國，化學原料藥發(fā)展迅猛，原料藥產(chǎn)業(yè)在我國制藥領域保持著舉足輕重的地位，多個品種產(chǎn)量位居世界第一，是全球最大的原料藥生產(chǎn)國和出口國之一。但是隨著環(huán)保治理的加強、成本、產(chǎn)能的問題以及行業(yè)競爭日趨激烈、國際監(jiān)管措施日趨嚴格，很多原料藥企業(yè)遭遇洗牌，國內(nèi)的很多原料藥企業(yè)開始從以"API 為主"向"制劑為主"轉(zhuǎn)型。另一方面，縱觀我國制劑行業(yè)的發(fā)展，起點較低，基礎用藥覆蓋面高，創(chuàng)新制劑技術及人才相對匱乏，但經(jīng)過多年的發(fā)展，制劑行業(yè)也整體呈現(xiàn)出穩(wěn)步上升的發(fā)展態(tài)勢。近年來，隨著制藥行業(yè)全球化競爭的加劇以及仿制藥市場的蓬勃發(fā)展，我國的制劑企業(yè)在國際市場上努力開拓和耕耘，涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀的制劑企業(yè)，如華海、人福、東陽光、復星、石藥、齊魯、恒瑞等（詳情可閱讀"致敬開拓者的背影-中國制藥企業(yè)在美申報ANDA情況全掃描），在制劑出口及國際化道路上做出了卓越的貢獻，但是我們必須清醒的認識到我國藥物研發(fā)創(chuàng)新水平與醫(yī)藥強國之間仍存在著差距，我們雖然拿下了不少的ANDA文號，但是FDA的NDA批文長期以來一直是空白。

       2019年11月15日，百濟神州自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼獲FDA加速批準，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤患者，成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準上市的抗癌新藥，實現(xiàn)了中國原研新藥出海"零的突破"。

       根據(jù)FDA 505法案，F(xiàn)DA的注冊審評審批中，新藥申請（NDA）包括505(b)(1)和505(b)(2)。505(b)(1)，是傳統(tǒng)的新藥申請（New Drug Application, NDA）途徑，即獨立NDA（stand-alone NDA），該途徑用于其活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）尚未被批準的新藥。這種類型的申請申報驗難度最高，需要提交廣泛完整的安全性和有效性研究報告，包括臨床和非臨床研究，用以證明該藥品的安全性和其適應癥的效力。由于需要大量研究和數(shù)據(jù)，505(b)(1) NDA提交可能需要很多年才能完成，并且需要投入大量資源才能獲得批準。

       505(b)(2)途徑主要是為了支持批準已上市藥物的新的適應癥、給藥途徑或緩釋劑型，提交的數(shù)據(jù)可以有少部分依賴于此藥品的分子結(jié)構和其相關產(chǎn)品有關的安全性(Safety)和有效性(Effectiveness)的結(jié)果。

       NDA申請是一個漫長艱苦的過程，評審極其嚴格，從新藥立項到NDA審批至少需要十年的時間（詳見圖1）。

       圖1 FDA新藥審批過程（圖片來源：時代數(shù)據(jù)）

       百濟神州是一家同時在美國納斯達克以及中國香港上市的新藥研發(fā)公司，專注于分析靶向藥和免疫腫瘤療法的研發(fā)，擁有豐富的藥品研發(fā)管線，澤布替尼從2012年7月最初立項開發(fā)，2014年在澳大利亞正式進入臨床階段，2019年獲FDA授予的"突破性療法認定"和優(yōu)先審評資格，再到2019年11月的正式獲批上市，歷時7年。

       澤布替尼的獲批是中國新藥創(chuàng)新史上的突破，也標志著我國的現(xiàn)代制藥進入到新階段。下面我們重點盤點一下還在NDA征途中的中國制藥企業(yè)：

       天士力

       天士力是一家把中藥與國際標準接軌，將中藥推向國際市場的中國企業(yè)。1997年天士力復方丹參滴丸開始在美國申請新藥臨床研究（IND）。與此同時天士力借鑒歐洲植物藥材種植管理規(guī)范，建立起符合國際藥材原料規(guī)范化種植（GAP）標準的藥源種植基地，并首 創(chuàng)了現(xiàn)代中藥提取質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）標準，并向cGEP標準擴展，力推其成為國家行業(yè)標準乃至國際標準，而且按照這個標準建成了國內(nèi)水平最高、規(guī)模最大的數(shù)字化中藥提取基地。2006年，天士力再度向美國FDA申報并獲得一期、二期臨床試驗批件，2010年8月，復方丹參滴丸一舉通過了FDA關鍵的二期臨床試驗。2012年天士力正式啟動了復方丹參滴丸FDA三期認證工作。2016年，復方丹參滴丸在世界多國、多臨床中心順利完成了申報美國FDA的大樣本、隨機雙盲、雙對照三期試驗。經(jīng)過20多年的努力，天士力完成了科技創(chuàng)新、產(chǎn)品質(zhì)量提升、產(chǎn)業(yè)鏈完善等全面升級，天士力復方丹參滴丸已經(jīng)順利進入新藥申報準備階段，這二十多年來，盡管困難重重、一波三折，盡管有不少質(zhì)疑的聲音，但天士力以國際化帶動現(xiàn)代中藥創(chuàng)新研發(fā)和標準提升的不懈努力，必將為中藥國際臨床試驗和注冊、審批標準及法規(guī)體系建設，為中藥走向世界提供重要借鑒。

       綠葉制藥

       綠葉制藥集團是一家致力于創(chuàng)新藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國際化制藥公司，公司從2000年開始介入創(chuàng)新制劑領域，并將微球制劑作為10余年來"主攻"目標之一，成功建立了長效緩控釋技術平臺，包括了從微球制劑的基礎研究到中試等各個環(huán)節(jié)，在國際上頗具競爭力。綠葉制藥征戰(zhàn)FDA的產(chǎn)品是利培酮微球注射劑(LY03004)，是國家"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項之一，在美國申報新藥選擇的是505b(2)路徑，如果藥品合適，運用好505(b)(2) 途徑進行申請可以到比505(b)(1) 監(jiān)管途徑需要更少資源，使用較短的藥物開發(fā)計劃。

       2013年初，利培酮微球注射劑(LY03004)正式在美國開展一期臨床研究，后經(jīng)過與FDA的多次討論溝通，2015年9月FDA正式確認利培酮緩釋微球注射劑Rykindo（LY03004）(LY03004)不需再進行任何臨床試驗，可在美提交新藥申請(NDA)。2019年3月28日，綠葉制藥向美國FDA正式提交Rykindo?（注射用利培酮緩釋微球,LY03004）的NDA新藥上市申請，2019年5月，F(xiàn)DA完成立卷審查，正式受理利培酮緩釋微球注射劑的NDA新藥申請， 2019年11月綠葉制藥集團收到美國FDA正式檢查報告，顯示集團位于中國煙臺的長效制劑生產(chǎn)基地以零483成功通過上市批準前檢查(PAI)。至此，綠葉制藥集團自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑注射用利培酮緩釋微球Rykindo（LY03004）距離在美獲批上市再近一步。

       石藥集團

       石藥集團是一家集創(chuàng)新藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的國家級創(chuàng)新型企業(yè)。多年前從以原料藥為主開始轉(zhuǎn)型，走上了創(chuàng)新藥和新型制劑研發(fā)之路，集團堅持走國際化創(chuàng)新路線，目前有7個創(chuàng)新藥在美國開展臨床試驗，丁苯酞軟膠囊已經(jīng)處于II期臨床階段，丁苯酞、抗體藥物偶聯(lián)物ADC(DP303c)、人源化間隙連接蛋白43單克隆抗體(ALMB-0166)等5個產(chǎn)品均獲得美國FDA頒發(fā)孤兒藥的資格認定并展開新藥臨床試驗，鹽酸二甲雙胍片等19個品種獲ANDA批件并在美國實現(xiàn)銷售（詳見圖2、3、4）。2019年3月5日，石藥集團成功就用于治療高血壓的馬來酸左旋氨氯地平片向美國FDA提交新藥上市申請。據(jù)石藥集團稱，此為中國醫(yī)藥企業(yè)首 次向美國FDA提交新藥上市申請。該藥品在美國的臨床開發(fā)是以中國的療效數(shù)據(jù)和增強的安全性資料為根據(jù)，此次于美國提交的馬來酸左旋氨氯地平片規(guī)格為1.25毫克、2.5毫克及5.0毫克。在這之前，石藥集團于2018年10月與FDA進行了新藥上市申請前會議，并在2018年12月完成了關鍵性臨床研究。

       圖2 石藥集團在海外臨床品種（來源：石藥集團官網(wǎng)）

       圖3 石藥集團在美孤兒藥品種（來源：石藥集團官網(wǎng)）

       圖4 石藥集團ANDA品種（來源：石藥集團官網(wǎng)）

       補充說明：近期，石藥集團(01093)發(fā)布公告，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準CONJUPRI(馬來酸左旋氨氯地平)片劑用于治療高血壓的新藥上市申請(NDA)。公告稱，F(xiàn)DA的批準使集團可于美國推廣銷售CONJUPRI，亦有助其于世界其他地區(qū)的推廣銷售。而石藥集團的馬來酸左旋氨氯地平是完全依據(jù)中國臨床數(shù)據(jù)來支持申報的。應該說，這也是一個突破。

       一萬年太久，只爭朝夕。在赴美申報NDA征途上，這些先行者的能力和付出，是值得制藥同仁給與尊敬的。他們對于中國制藥行業(yè)在國際地位的爭取，對于國內(nèi)研發(fā)局面的改善和帶動，都是具有明顯貢獻的。我們也相信，再過十年，制藥行業(yè)在國際創(chuàng)新領域，會取得更顯著成績。

       參考資料：

       1.天士力醫(yī)藥官網(wǎng)

       2.綠葉制藥集團官網(wǎng)

       3.石藥集團官網(wǎng)

       4.FDA官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。