近日，普眾發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥科技（上海）有限公司1類新藥「注射用AMT-676 」在國內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療晚期實(shí)體瘤。據(jù)公開資料，AMT-676是普眾發(fā)現(xiàn)研發(fā)的一款CDH17靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其針對(duì)晚期實(shí)體瘤的1期臨床研究已在澳大利亞啟動(dòng)。
普眾發(fā)現(xiàn)是一家專注于ADC藥物開發(fā)的臨床階段公司，擁有MabArray、T-Moiety兩大技術(shù)平臺(tái)，其中MabArray技術(shù)平臺(tái)用于發(fā)現(xiàn)新穎的細(xì)胞表面抗腫瘤靶點(diǎn)以構(gòu)建First-in-Class靶標(biāo)，其可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)方法無法完成高分辨率抗原篩選，并識(shí)別高難度抗原如多次跨膜，特殊構(gòu)象，糖蛋白等，一次性覆蓋人類細(xì)胞表面膜蛋白（潛在藥靶）~50%，推動(dòng)細(xì)胞表面抗原識(shí)別抵達(dá)新境界。T-Moiety是一種高親水性自裂解連接子修飾技術(shù)，用于開發(fā)ADC的新型Linker。T-Moiety連接子具有更優(yōu)的“疏水屏蔽效應(yīng)”與穩(wěn)定性，可以大幅度提高ADC治療效果，以及延長藥物作用時(shí)間，且能夠克服多重腫瘤耐藥性，不增加毒副作用。
基于上述技術(shù)平臺(tái)，普眾發(fā)現(xiàn)已開發(fā)出多款創(chuàng)新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。
值得一提的是，普眾發(fā)現(xiàn)對(duì)外達(dá)成兩次授權(quán)：2022年6月，將AMT-707在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家授權(quán)給昂闊醫(yī)藥；2024年8月，將AMT-754在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家授權(quán)給Adcendo。
關(guān)于CDH17
CDH17，即鈣黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通過分子克隆技術(shù)從鼠肝細(xì)胞cDNA文庫中分析得到，由于在小鼠僅表達(dá)于肝臟和小腸，故命名為肝腸鈣黏蛋白。
人CDH17基因位于染色體8q22. 1，其結(jié)構(gòu)與鈣黏蛋白家族成員具有同源性，但又有其獨(dú)特性：CDH17的胞外部分含有7個(gè)鈣黏蛋白重復(fù)區(qū)域，而經(jīng)典鈣黏蛋白和橋粒鈣黏蛋白為5個(gè)；CDH17氨基末端的細(xì)胞黏附識(shí)別區(qū)，決定細(xì)胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17細(xì)胞質(zhì)尾僅含有20個(gè)氨基酸殘基，經(jīng)典鈣黏蛋白有150-160個(gè)。
CDH17作為多肽轉(zhuǎn)運(yùn)器和細(xì)胞粘附分子來維持上皮組織的完整性，但與經(jīng)典鈣粘蛋白的粘附機(jī)制不同，CDH17在不與其他細(xì)胞質(zhì)成分相互作用的情況下仍能保持其粘合功能，而經(jīng)典鈣粘蛋白需要與α和β-鈣粘蛋白復(fù)合。
CDH17主要表達(dá)于胚胎、成人腸上皮細(xì)胞和部分胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，在健康人群肝細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞及胃黏膜中幾乎不表達(dá)。在腫瘤組織中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、膽管癌和結(jié)直腸癌中過表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，CDH17在不同腫瘤組織中的表達(dá)程度不同，而且其表達(dá)水平與患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)。
目前，CDH17在腫瘤中的作用機(jī)制還未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)：在在胃癌中，CDH17通過激活NF-κB 信號(hào)通路，誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；在結(jié)直腸癌組織中，CDH17處于低表達(dá)狀態(tài)，使得腫瘤發(fā)生及進(jìn)展時(shí)腫瘤細(xì)胞間的黏附減弱，導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移；在肝癌中，CDH17 mRNA過表達(dá)與肝癌的發(fā)生及侵襲密切相關(guān)，應(yīng)用RNA干擾技術(shù)使CDH17基因沉默，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路失活，腫瘤生長受到抑制。
CDH17靶向藥進(jìn)展
CDH17被認(rèn)為是消化道腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對(duì)該靶點(diǎn)已開發(fā)出多款新藥，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele開發(fā)的CDH17靶向單抗。
ARB202是Abele開發(fā)的一款CDH17/CD3靶向雙抗，其對(duì)CDH17和CD3獨(dú)特的差異結(jié)合親和力使其具有高特異性和細(xì)胞毒性，同時(shí)避免了T細(xì)胞的“脫靶”過度激活。
臨床前數(shù)據(jù)顯示：ARB202能有效增強(qiáng)T細(xì)胞與表達(dá)CDH17的胃腸道腫瘤細(xì)胞系之間的相互作用，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的活化并釋放IL-2，有效的產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞殺傷，通過體內(nèi)注射低劑量ARB202 抗體可以有效地抑制腫瘤的生長。
1a期研究的初步數(shù)據(jù)顯示：ARB 202在血液循環(huán)中的耐受性Cmax高達(dá)150ng/ml，這表明在這些濃度下沒有臨床顯著的脫靶T細(xì)胞活化。
BI905711是勃林格殷格翰開發(fā)的雙特異性、四價(jià)治療性抗體，可同時(shí)靶向促凋亡腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2與CDH17交聯(lián)誘導(dǎo)CDH17依賴性TRAILR2聚集，在共表達(dá)TRAILR2和CDH17的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)激活選擇性凋亡。
臨床前研究顯示：BI 905711在體外可誘導(dǎo)CDH17陽性腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制pt來源的結(jié)直腸癌(CRC)異種移植物中的腫瘤生長，并且未觀察到肝毒性。
CHM-2101是Chimeric Therapeutics開發(fā)一款第三代 CDH17靶向CAR-T療法，具有CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域。臨床前研究顯示：CHM-2101能夠根除七種癌癥模型中已形成的腫瘤，并且對(duì)正常組織沒有毒性。
CHM-2301是Chimeric Therapeutics開發(fā)的一款CDH17靶向CAR-NK療法，目前處于臨床前研究階段。
TORL-3-600是TORL BioTherapeutic開發(fā)的一款新型CDH17靶向ADC。臨床前研究表明，TORL-3-600在CDH17陽性人結(jié)直腸癌模型中能誘導(dǎo)顯著消退和腫瘤生長抑制，而且這些模型的反應(yīng)在停止治療后可持續(xù)長達(dá)九周。此外，本研究中測試的每種劑量在小鼠中均具有良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性。
總結(jié)
作為消化道腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，相較Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶點(diǎn)進(jìn)展較慢，在研藥物大多處于臨床早期階段。不過，在研CDH17靶向藥類型比較豐富，涉及單抗、雙抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶點(diǎn)的企業(yè)還比較少，期待在藥企的不懈堅(jiān)持下，CDH17靶點(diǎn)可以早日取得重大突破。
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