IRAK是指在前炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）誘導(dǎo)下能和白細(xì)胞介素-1受體（IL-1R）相結(jié)合的一類絲/蘇氨酸激酶，家族成員包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM。其中IRAK1、IRAK4在TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路中起正向調(diào)節(jié)作用，IRAK2、IRAKM在TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。
關(guān)于IRAK4
IRAK4，全稱白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶4，是TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵因子。TLRs /IL-1R與配體結(jié)合以后，募集MyD88分子，MyD88通過(guò)其N末端的死亡結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步募集IRAK4， IRAK4通過(guò)自身磷酸化反應(yīng)，發(fā)揮激酶活性，激活其底物IRAK1， IRAK1 隨即磷酸化，進(jìn)而活化下游絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信號(hào)通路，隨后產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和破壞性酶，最終導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)先天性免疫。
此外，研究還發(fā)現(xiàn) IRAK4過(guò)表達(dá)可以增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的NADPH氧化酶活性，誘導(dǎo)下游的p38 MAPK 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（p38 MAPK通路是在轉(zhuǎn)錄和翻譯階段促炎細(xì)胞因子生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）。
IRAK4靶向藥進(jìn)展
IRAK4被認(rèn)為是炎癥性疾病和自身免疫性疾病藥物開(kāi)發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前已有多款靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。在研IRAK4靶向藥藥物類型多樣，除了小分子化藥（如TQH3821、MY004567、BAY1834845等），還包括PROTAC降解劑（如GS-6791、BGB-45035等）。
研發(fā)進(jìn)度上，在研IRAK4靶向藥最快進(jìn)入2期臨床。其中KT-474 是一種潛在首 創(chuàng)IRAK4降解劑，被開(kāi)發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅(qū)動(dòng)的免疫炎癥性疾病，如特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。與靶向單一細(xì)胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥，通過(guò)消除 IRAK4的激酶和支架功能來(lái)實(shí)現(xiàn)通路抑制。
2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達(dá)成多項(xiàng)目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。2023年11月，Kymera Therapeutics宣布KT-474的1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：KT-474對(duì)緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應(yīng)性皮炎(AD)患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。
MY004567是國(guó)內(nèi)首家申報(bào)臨床的IRAK4抑制劑，臨床前研究顯示其與同靶點(diǎn)臨床在研藥物相比，藥代行為更好、藥效更優(yōu)。目前，MY004567針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
BGB-45035等處于1期臨床，它是百濟(jì)神州基于其CDAC平臺(tái)上研發(fā)的一款靶向IRAK4的蛋白降解劑。公開(kāi)資料顯示，BGB-45035有潛力誘導(dǎo)更深、更快的IRAK4降解，并比其他同類藥物具有更強(qiáng)的細(xì)胞因子抑制作用。2024年6月，評(píng)估BGB-45035在健康受試者中單次和多次遞增劑量的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及食物效應(yīng)的1期隨機(jī)研究啟動(dòng)。2024年8月，BGB-45035在國(guó)內(nèi)獲批臨床，治療中重度特應(yīng)性皮炎。
然而，IRAK4靶向藥的開(kāi)發(fā)并不順利。拜耳在公布2024年Q1業(yè)績(jī)時(shí)透露終止Zaberdosertib治療特應(yīng)性皮炎的2期臨床（Damask研究）。BAY1834845是一款靶向IRAK4的小分子抑制劑。在健康男性受試者中進(jìn)行的1期研究結(jié)果顯示：BAY1834845可以顯著抑制咪喹莫特乳膏誘導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)，也可以顯著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和IL-8對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的應(yīng)答。
從布局企業(yè)來(lái)看，除了國(guó)內(nèi)藥企，多家大型跨國(guó)藥企（MNC），尤其是拜耳和吉利德也看好IRAK4靶點(diǎn)的潛力。其中吉利德除了自主開(kāi)發(fā)，還從外部引進(jìn)。2023年3月，吉利德行使選擇權(quán)，獲得NX-0479（GS-6791）的獨(dú)家許可。NX-0479是一種有效、選擇性口服IRAK4降解劑，靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，以阻斷toll樣受體(TLR)和促炎IL1細(xì)胞因子受體家族(IL1Rs)下游的炎癥反應(yīng)。與激酶抑制劑相比，GS-6791對(duì)IRAK4的降解對(duì)TLR/IL1Rs信號(hào)的抑制更持久、更深。
上述IRAK4靶向藥被開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫性疾病，但I(xiàn)RAK4靶向藥還有望用于治療腫瘤，如Curis公司的Emavusertib（CA-4948）被開(kāi)發(fā)用于治療急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）。
總結(jié)
整體來(lái)看，IRAK4靶點(diǎn)治療自身免疫性疾病的潛力已得到初步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，不過(guò)未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走。國(guó)內(nèi)外藥企積極開(kāi)發(fā)IRAK4靶向藥，且研發(fā)方向已開(kāi)始出現(xiàn)新方向，不再局限于小分子化藥，已開(kāi)始研發(fā)IRAK4靶向PROTAC降解劑。期待在藥企的不懈努力下，IRAK4靶點(diǎn)可以早日突破重圍。
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