BDCA2，全稱血液樹突狀細(xì)胞抗原2，也稱CLEC4C或CD303，屬于鈣依賴性凝集素家族，是一類含有213個(gè)氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白，由胞外Ca2+依賴性碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域CRD、跨膜區(qū)及較短的胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，其中CRD可結(jié)合半乳糖末端殘基等多種糖基，胞內(nèi)區(qū)可與FcεRIγ結(jié)合。
關(guān)于BDCA2
BDCA2主要在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）上表達(dá)，而pDC是樹突狀細(xì)胞（DC）的一種亞類，通過大量分泌I型干擾素（IFN-I）來激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并在機(jī)體抗病毒免疫中起關(guān)鍵作用。在免疫應(yīng)答中，pDC通過TLR7和TLR9來識(shí)別病原體相關(guān)分子，并產(chǎn)生豐富的干擾素α（IFN-α）。IFN-α是一種強(qiáng)有力的抗病毒干擾素，可以抑制病毒的復(fù)制和傳播，并激活其他免疫細(xì)胞參與免疫反應(yīng)。
BDCA2是最新鑒定的pDC表面標(biāo)記物之一，其胞外部分含有的C型碳水化合物識(shí)別域可與甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺結(jié)合，其胞內(nèi)部分能通過FcR γ鏈在B細(xì)胞抗原受體樣信號體中發(fā)出信號。BDCA2激活會(huì)引發(fā)酪氨酸激酶（Syk）的活化、B細(xì)胞連接蛋白（SLP65）的聚集和磷脂酰肌醇特異性磷酯酶（PLCγ2）的活性。而PLCγ2的激活可能導(dǎo)致Ca2+流入并在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞pDC中起到負(fù)調(diào)節(jié)劑的作用。通過BDCA2的信號傳導(dǎo)途徑減少NFKB（核因子κB）的活化，從而抑制IFN-I的產(chǎn)生。
由此可以看出，BDCA2在pDC中可通過抑制干擾素產(chǎn)生，影響免疫應(yīng)答，進(jìn)而調(diào)控免疫系統(tǒng)。由于pDC產(chǎn)生IFNα/β被認(rèn)為是SLE的主要病理生理因素。BDCA2被認(rèn)為是阻斷SLE產(chǎn)生干擾素α/β的潛力靶點(diǎn)。
除了與SLE發(fā)病有關(guān)，BDCA2還在其他多種疾病中發(fā)揮作用，如慢性炎癥、感染性疾病、腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)BDCA2可與丙型肝炎病毒（HCV）顆?；蚋腥炯?xì)胞表面的分子結(jié)構(gòu)相互作用，能夠識(shí)別病原體并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。而且，BDCA2還可以識(shí)別其他病毒，如 HIV、流感病毒和登革熱病毒等。一旦與病原體結(jié)合，BDCA2能夠激活pDC，促使其產(chǎn)生大量的IFN-I，從而抑制病毒的復(fù)制和傳播。此外，研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD56+血液皮膚腫瘤中的BDCA2表達(dá)與腫瘤的特征和生存時(shí)間相關(guān)。
BDCA2靶向藥進(jìn)展
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球藥企已研發(fā)出幾款在研BDCA2靶向藥，如BIIB059（Litifilimab）、DB-2304。其中BIIB059是渤健開發(fā)的一款靶向BDCA2的全人源化IgG1單克隆抗體，通過抑制BDCA2減少包括IFN-I在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，起到調(diào)節(jié)狼瘡病理機(jī)制的重要作用。
2020年11月，渤健宣布BIIB059治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的2期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：使用疾病活躍關(guān)節(jié)總數(shù)（疼痛和腫脹的關(guān)節(jié)總數(shù)）評分，接受BIIB059皮下注射治療的患者在第24周時(shí)總關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)顯著減少（p=0.037），達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。
此外，BIIB059治療皮膚型紅斑狼瘡（CLE）的2期臨床試驗(yàn)也已取得積極結(jié)果：BIIB059可改善CLE患者的皮膚病活動(dòng)性，對CLE的治療效果高于安慰劑治療。具體數(shù)據(jù)為：從基線到第16周，衡量皮膚病活動(dòng)指標(biāo)的CLASI-A評分的最小二乘平均值（±SE）百分比變化：50mg litifilimab組為-38.8±7.5；150mg litifilimab組為-47.9±7.4；450mg litifilimab組為-42.5±5.5；安慰劑組為-14.5±6.4。
BIIB059是目前進(jìn)展最快的一款BDCA2靶向藥，其治療CLE和SLE的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期階段。
DB-2304是映恩生物研發(fā)的一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念驗(yàn)證結(jié)果顯示：DB-2304能夠靶點(diǎn)依賴的遞送小分子免疫抑制劑。相較抗BCDA2單抗，DB-2304具有更強(qiáng)的抑制pDC以及外周血細(xì)胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304還更能高效廣譜地抑制其它炎癥因子的分泌，并負(fù)調(diào)控SLE疾病嚴(yán)重性相關(guān)的干擾素效應(yīng)基因組。
此外，三生國健也開發(fā)一款BDCA2抗體。今年8月，該藥在國內(nèi)申報(bào)臨床，成為首 款申請臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)BDCA2抗體。
總結(jié)
目前，BDCA2靶點(diǎn)進(jìn)展較慢，在研藥物也較少，且主要被開發(fā)用于治療紅斑狼瘡。其中渤健的BIIB059的進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入3期臨床。此外，除了治療紅斑狼瘡，BDCA2靶向藥還有望用于治療多種疾病，如腫瘤、病毒感染。
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