前言
單克隆抗體類藥物以其高度特異性為癌癥治療帶來了革命性的突破。通過特異性結合腫瘤細胞上的抗原，這些抗體能夠改變信號通路或激發(fā)免疫反應，從而有效殺傷腫瘤細胞。近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的興起進一步拓寬了單克隆抗體的應用邊界。ADC結合了抗體的靶向性和細胞毒性藥物的殺傷性，通過精準遞送藥物至腫瘤細胞，顯著減少了對正常組織的損害，為癌癥治療提供了新的策略。
ADC技術已取得顯著進展，自2000年FDA首次批準Mylotarg用于治療白血病以來，已有15種ADC藥物獲得批準，覆蓋多種惡性腫瘤。當前，超過100種ADC候選藥物正處于臨床試驗階段，預示著ADC技術在未來可能替代傳統(tǒng)化療。本文總結了抗體偶聯(lián)設計優(yōu)化策略，并對ADC的未來發(fā)展進行了展望，預示著ADC在癌癥治療領域的廣闊前景。
抗原靶點和抗體
1.抗原靶點
在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的設計中，抗原靶點扮演著識別目標腫瘤位點的核心角色?？乖悬c的選擇對于ADC的適用范圍、靶向的精確性以及在腫瘤細胞中的內(nèi)化效率具有決定性的影響。因此，在ADC的研制過程中，選擇合適的抗原靶點成為了首要考量。理想的抗原靶點應展現(xiàn)出高度的腫瘤特異性，即在腫瘤部位高度表達，而在正常組織或細胞中幾乎不表達或表達量極低。例如，HER2受體在HER2陽性乳腺癌患者的腫瘤細胞中的表達量與健康細胞相比，幾乎高出百倍。
在選擇抗原靶點時，我們還需要確保其非分泌性，以避免循環(huán)中的游離抗原與單抗結合，從而影響ADC的靶向性和安全性。對于需要在細胞內(nèi)發(fā)揮作用的ADC，如內(nèi)吞型ADC，我們應選擇那些具有適當內(nèi)吞速率和合適內(nèi)吞轉運途徑的抗原靶點，以確保ADC與靶點結合后能有效內(nèi)化。過去，大多數(shù)已獲批的ADC主要針對的是腫瘤表面的抗原。然而，近年來，隨著研究的深入，抗原靶點的選擇范圍已經(jīng)逐步擴大至整個腫瘤微環(huán)境，如新生的血管、腫瘤基質(zhì)等。例如，TM4SF1就是這樣一種抗原靶點，它既能表達在腫瘤細胞上，也能在腫瘤脈管系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，為ADC的設計提供了更為廣闊的選擇空間。
2.抗體的選擇及優(yōu)化
抗體在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）中發(fā)揮著關鍵作用，通過選擇性地結合靶抗原來啟動治療過程。理想的抗體特性包括適宜的親和力、低免疫原性、高穩(wěn)定性和長半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗體亞型，其長半衰期和誘導的免疫反應增強了ADC的效能。然而，抗體的大小和免疫原性等因素對ADC的滲透和安全性有著重要影響。為了提高ADC的性能，研究者們探索了新型的小分子量抗體片段，如單鏈抗體（scFv）和抗原結合片段（Fab），它們具有更好的滲透性和擴散能力，能更有效地殺死腫瘤細胞。此外，優(yōu)化ADC抗體的設計方向包括提高靶向特異性、促進內(nèi)吞和增加滲透，這可以通過使用多肽、單域抗體片段等更小的結合形式或雙特異性抗體來實現(xiàn)。例如，基于雙特異性抗體的ADC可以同時結合腫瘤細胞上多個高表達的抗原，從而展現(xiàn)出更優(yōu)異的抗腫瘤效果。這些創(chuàng)新的設計策略不僅提升了ADC的安全性和療效，也為未來ADC的研發(fā)提供了新的思路。
3.偶聯(lián)技術
在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的設計制備中，偶聯(lián)方式的選擇至關重要。它直接影響ADC的藥物-抗體比率（DAR）和均一性，進而決定其生物活性和穩(wěn)定性。目前，偶聯(lián)技術主要分為非定點偶聯(lián)和定點偶聯(lián)兩大類。非定點偶聯(lián)技術，如賴氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián)，依賴抗體分子上的自然殘基作為反應位點。盡管這種技術已被FDA批準的ADC藥物廣泛采用，但由于抗體上可偶聯(lián)位點的多樣性，導致DAR分布廣泛，異質(zhì)性高，可能影響ADC的穩(wěn)定性和療效。另一個相關的技術是定點偶聯(lián)技術，這種技術通過修飾或工程化改造抗體，引入特定的活性基團用于細胞毒藥物的偶聯(lián)。定點偶聯(lián)技術顯著提高了ADC的均一性，減少了異質(zhì)性和脫靶毒性，擴大了治療窗口，對第三代ADC藥物的研發(fā)具有重要意義。隨著技術的不斷進步，定點偶聯(lián)技術將在ADC領域發(fā)揮更加重要的作用。
總結與展望
ADC藥物以其獨特的構成，融合了抗體的靶向性和細胞毒藥物的高效殺傷能力，為腫瘤靶向治療領域帶來了革命性的進展。經(jīng)過三代技術的迭代更新，ADC在藥代動力學、穩(wěn)定性、均一性和抗腫瘤活性等方面均實現(xiàn)了顯著提升。盡管FDA已批準多種ADC藥物上市，且眾多潛力ADC產(chǎn)品正在臨床研究中展現(xiàn)出積極結果，但其進一步發(fā)展仍面臨實體腫瘤滲透性、脫靶安全性及耐藥性等挑戰(zhàn)。展望未來，ADC的突破將依賴于新靶點的發(fā)現(xiàn)、抗體修飾技術的創(chuàng)新、高效細胞毒藥物的篩選、新型連接子的設計和偶聯(lián)技術的優(yōu)化。同時，聯(lián)合治療策略有望成為增強ADC療效、減少耐藥性的有效途徑。此外，ADC的適應癥范圍有可能會更加廣闊，在腫瘤疾病、自身免疫性疾病和代謝性疾病等多個領域，為更多患者帶來希望。
參考文獻
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