2024年10月14日，中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息，由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的德曲妥珠單抗（Enhertu，商品名：優(yōu)赫得）的肺癌新適應癥獲得上市批準。這一新藥是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），針對的是存在HER2激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成人非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
德曲妥珠單抗作用機制
德曲妥珠單抗是一種創(chuàng)新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其設計目的是將拓撲異構(gòu)酶1抑制劑直接輸送到表達HER2的癌細胞中。這種藥物的作用機制包括以下幾個步驟：首先，藥物的抗體部分能夠特異性地識別并結(jié)合到癌細胞表面的HER2受體；接著，這種結(jié)合促使德曲妥珠單抗被癌細胞內(nèi)吞；隨后，在細胞內(nèi)釋放其攜帶的化療藥物；最終，這些釋放的化療藥物不僅能夠殺死目標癌細胞，還可能對周圍的癌細胞產(chǎn)生殺傷作用。
德曲妥珠單抗的這一作用機制，使得其能夠更精準地打擊癌細胞，減少對正常細胞的損傷。此外，由于其攜帶的化療藥物是拓撲異構(gòu)酶1抑制劑，這種藥物具有更強的細胞毒性，能夠更有效地殺死癌細胞。因此，德曲妥珠單抗在治療HER2陽性或HER2突變的癌癥患者中，展現(xiàn)出了顯著的臨床療效。
目前，全球范圍內(nèi)已有多個ADC藥物在研發(fā)中，并逐步進入臨床試驗階段。這些ADC藥物大多采用類似的作用機制，即通過特異性抗體識別并結(jié)合癌細胞表面的受體，然后將高毒性的化療藥物輸送到癌細胞內(nèi)部，實現(xiàn)對癌細胞的精準打擊。例如，戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）是全球首 款獲批上市的靶向TROP-2的ADC藥物，其在治療鉑類耐藥的小細胞肺癌患者中，也展現(xiàn)出了良好的臨床療效。此外，還有多款針對其他靶點的ADC藥物正在研發(fā)中，如針對B7H3、CEA等靶點的ADC藥物，這些藥物的研發(fā)將進一步豐富癌癥治療的選擇。
在中國，ADC藥物的研發(fā)也取得了顯著進展。例如，啟德醫(yī)藥自主研發(fā)的GQ1005是一款靶向HER2的ADC藥物，其采用酶促定點偶聯(lián)技術和穩(wěn)定連接子技術，將有效載荷拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和靶向分子抗HER2單抗共價連接而成。臨床前研究表明，GQ1005表現(xiàn)出與德曲妥珠單抗相似的抗腫瘤功效，且具有更好的穩(wěn)定性和更低的毒性。目前，GQ1005正在中國進行臨床試驗，期待未來能夠為癌癥患者提供更多的治療選擇。
德曲妥珠單抗在乳腺癌和胃癌的應用
德曲妥珠單抗不僅在肺癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力，在乳腺癌和胃癌等領域也有著廣泛的應用。
在乳腺癌治療中，HER2 陽性的乳腺癌患者可以加做基因擴增檢查，如果 HER2 是 +++ 或者 FISH 陽性的患者可以針對 HER2 受體應用這種靶向藥。曲妥珠單抗開創(chuàng)了先河，作為首 個針對HER2靶點的靶向治療藥物，同時也是首 個應用于實體瘤治療領域的人源化單克隆抗體。而德曲妥珠單抗作為新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在 HER2 陽性乳腺癌的治療中也取得了顯著成效。例如，在既往接受過一種或一種以上抗 HER2 藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性成人乳腺癌患者中，德曲妥珠單抗顯示出了較高的客觀應答率和較長的緩解持續(xù)時間。
在胃癌治療中，也有不少靶向藥物可用于治療，其中就包括曲妥珠單抗和一些新型的抗體偶聯(lián)藥物。研究表明，HER2 在胃癌中的表達為 6 - 35%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可成為 HER2 陽性胃腺癌患者的新型治療標準。
德曲妥珠單抗優(yōu)勢
1、強烈且持久的腫瘤緩解
多項臨床研究結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗在肺癌患者中表現(xiàn)出強烈且持久的腫瘤緩解效果。例如，在 DESTINY-Lung02 II 期試驗中，經(jīng)盲法獨立中央審查（BICR）評估，5.4mg/kg 組和 6.4mg/kg 組的客觀緩解率（ORR）分別為 49.0% 和 56.0%。超過 90% 的經(jīng)治 HER2 陽性非小細胞肺癌患者實現(xiàn)了疾病控制，證實了德曲妥珠單抗可作為該患者群體一個潛在的重要治療選擇。在 2024 年 AACR 年會期間公布的德曲妥珠單抗治療中國 HER2 突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期 DESTINY-Lung05 臨床試驗數(shù)據(jù)中，根據(jù)ICR的評估結(jié)果，客觀緩解率（ORR）高達58.3%，同時疾病控制率（DCR）也表現(xiàn)出色，達到了91.7%。在無進展生存期（PFS）方面，ICR的評估尚未得出最終結(jié)論，但12個月的PFS率已穩(wěn)定在55.1%。此外，研究者的評估同樣顯示，ORR為58.3%，中位持續(xù)緩解時間（DOR）為 9 個月，DCR 為 93.1%；中位 PFS 為 10.8 個月，12 個月的 PFS 率為 39.7%。這些數(shù)據(jù)充分表明，德曲妥珠單抗在肺癌治療中具有顯著的臨床獲益，能夠為患者帶來強烈且持久的腫瘤緩解。
2、良好的安全性
雖然德曲妥珠單抗在使用過程中可能會出現(xiàn)一些不良反應，但總體來說其安全性是可管理的。在該研究中，71 例患者發(fā)生藥物相關不良事件（AE），其中≥3 級的占 51.4%。最常見的≥3 級 AE 包括：中性粒細胞減少癥（26.4%）、血小板減少癥（18.1%）和白細胞減少癥（11.1%）。2 例（2.8%）患者發(fā)生藥物相關不良事件導致停藥。17 例（23.6%）患者有嚴重不良反應，未觀察到 5 級 AE。此外，在 DESTINY-Lung02 研究中，兩種劑量的安全性與德曲妥珠單抗的總體安全性一致，5.4mg/kg 劑量在該患者群體中顯示出良好的安全性。藥物相關性間質(zhì)性肺病 / 肺炎大多為 1 - 2 級，5.4mg/kg 方案相較于 6.4mg/kg 方案具有更佳的安全性和耐受性。FDA 在其說明書中加入了黑框警告，提示德曲妥珠單抗的間質(zhì)性肺病風險和生殖毒性，但只要在使用德曲妥珠單抗時監(jiān)控并及時調(diào)查體征和癥狀，包括咳嗽、呼吸困難、發(fā)燒和其他新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀，就能夠有效地管理藥物的不良反應，確保患者的安全。
結(jié)語
德曲妥珠單抗作為一款創(chuàng)新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在治療HER2陽性或HER2突變癌癥患者中展現(xiàn)出了顯著的療效和安全性。德曲妥珠單抗的臨床數(shù)據(jù)充分證明了其在治療HER2陽性或HER2突變癌癥患者中的卓越療效。無論是在治療NSCLC、乳腺癌還是胃癌患者中，德曲妥珠單抗都表現(xiàn)出了顯著的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），為患者提供了新的治療選擇。
參考文獻：
1. 中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)公告
2. 阿斯利康和第一三共關于Enhertu（德曲妥珠單抗）的聯(lián)合公告
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