關于ADC的童話故事并不總是美好。

       9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶點 ADC藥物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在二/三線治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的研究未達到總生存期的主要終點。

       而就在幾天之前，同一款藥在2024 WCLC大會上公布了其治療二線NSCLC的OS獲益結果：Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS分別為12.9個月和11.8個月，HR為0.94，未達到統(tǒng)計學顯著差異。

       這給本身就道阻且長的新藥研發(fā)又投下了一道陰影。

       TROP2之熱門，加上阿斯利康/第一三共二度牽手帶來的背書，使Dato-DXd成為DS-8201之后，下一款被業(yè)內寄予厚望的ADC藥物。如今在兩個重磅適應癥的開發(fā)上卻不斷接連失守，這也導致阿斯利康股價在上個月直接跌去近13%。

       Dato-DXd的霉運不是個例。

       今年年初，另一款TROP2的ADC藥物——吉利德的Trodelvy，同樣在治療轉移性NSCLC的研究中未達到總體生存期的主要終點。5月30日，公司宣布該藥在尿路上皮癌的關鍵III期臨床失敗。

       阿斯利康和吉利德都曾在這兩款ADC藥物上傾注心血。

       Dato-DXd 當年的總交易額高達60億美元；而Trodelvy則是吉利德通過豪擲210億美元收購Immunomedics得來。如今，這兩款藥物的開發(fā)受挫可能會影響未來的商業(yè)化兌現，也多少松動了一些ADC領域曾經承載的行業(yè)期待。

       對此，關注ADC領域多年的投資人陳漫（化名）并沒有表現出過多擔心。“沒達到主要終點不意味著ADC的效果不好或者TROP2的靶點不行，而是因為這些大適應癥的治療手段其實已經很豐富了，效果也都比較好，這一點很難避免對結果造成干擾。”

       比如，在上文提到的Dato-DXd治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的臨床中，化療對照組里有14.2%?的患者接受了ADC 治療，而 Dato-DXd 組的的比例為4.1%，而眾所周知，已經獲批的ADC藥物DS-8201對于該適應癥的效果強勁，因此大概率提升了對照組的總生存期。

       兩家MNC的暫時失利所敲響的，并不是熱門ADC靶點開發(fā)的喪鐘，而是警鐘：不僅提醒同一跑道的參賽者們在臨床設計上需要更為謹慎；同時在適應癥的選擇上，也要注意到“大癌種”背后的開發(fā)風險。

       熱門靶點的“隕落”

       ADC藥物，尤其是一些熱門靶點的開發(fā)，由于其良好的成藥性和通暢的商業(yè)前景，在這兩年總體低迷的生物醫(yī)藥市場撐起了半壁江山。

       然而，進入2024年，隨著其中的領先者們進入賽事后半程，對于這些藥物的臨床結果業(yè)內產生了不少爭議。除了上文提到的TROP2靶點ADC以外，類似的還有Claudin18.2、HER3等。

       8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結果：在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，比起之前數據大幅滑落；而HER3靶點方面，備受期待的第一三共/默沙東HER3-DXd雖然在這個月被宣布達到了PFS主要終點，但并未披露具體數據，引起了一些外界猜測。加上今年宜聯生物/BioNTech的同靶點臨床造成三名受試者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性問題受到質疑。

       這些泛癌靶點，因為其適應癥潛力而成為熱門選擇。根據不完全統(tǒng)計，僅國內進入臨床階段的ADC管線中，HER2靶點、TROP2靶點、Claudin18.2靶點就分別有29款、15款、12款藥物。

       之所以熱門靶點的ADC藥物在中國大火，也是因為“早期數據比較容易看到結果”，因而適合走BD路線。

       “Elevation的ADC就是從石藥買過去的，在中國的臨床數據ORR能達到接近50%。”陳漫說。“這其實給了Elevation一些不切實際的樂觀預期，在入組的時候就沒怎么挑患者。但其實在中國的早期結果那么好，有很大程度的原因就是受試者都是靶點表達率高的。”

       而即使ORR表現出色，在OS尚未成熟之前，ADC藥物的臨床結果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR數據都很不錯：比起化療組中位 PFS 延長了兩個月，ORR提升了13.5%。但這依然沒能改變“OS一出，全盤皆輸”的命運。

       “因為時間拉得長，OS特別容易受到后續(xù)治療的影響，因此不太好進行比較。”陳漫提到。“我們確實注意到這一現象，一些ADC藥物的PFS數據和OS數據并不匹配，就算是8201也有這個問題，只是不明顯。當然，公司提到的后續(xù)治療造成的影響，是有可能的，但也有可能是藥副作用的長期影響。這一點還有待進一步研究。”

       目前，由于PFS受FDA承認可作為支持加速審批的替代終點，因此以Dato-DXd為代表的藥物并無上市方面的掣肘。然而，不可否認的是，籠罩在其OS數據上的疑云，必將為其未來商業(yè)化的道路設置障礙。

       未來臨床該怎么做

       意識到前路兇險的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相關管線中，做起了亡羊補牢的工作。其中之一便是重新選擇了生物標志物。

       9月11日，阿斯利康宣布，公司通過定量連續(xù)評分法（QCS）計算的 TROP2 歸一化膜比值（NMR），可用于預測接受Dato-DXd治療的晚期或轉移性NSCLC患者的臨床治療結果。

       基于這一全新的生物標志物，公司對NSCLC 的Ⅲ期試驗進行了回顧性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 陽性腫瘤患者中的療效遠優(yōu)于陰性腫瘤患者。

       這一舉動實際上達到了一箭雙雕的作用。

       首先，這為Dato-DXd在此前不盡如人意的獲益結果做了辯解——公司只是沒有很好地選擇患者，未來會有所改善；其次，因為此前Dato-DXd 的疾病進展獲益僅在非鱗狀NSCLC患者中得到確認，而這一新的生物標志物可以重新覆蓋部分鱗狀NSCLC患者（在此前臨床試驗中，44%的鱗狀患者為QCS-NMR陽性），從而擴大未來的應用市場。

       “這種做法當然為后來的研究者打了一個樣。但是目前很難得到廣泛的承認，因為它的數據來源完全只基于一家公司的一項試驗。”陳漫說道。“但如果未來的算法成本變低，這樣做的公司肯定會越來越多，因為這能得到更有利的數據，必然會帶來競爭。”他補充說道。

       除了在生物標志物上做文章以外，在毒性/療效、高表達/低表達人群中平衡和取舍，同樣是一門學問。

       ADC中的linker，如果不穩(wěn)定將導致非腫瘤組織的全身統(tǒng)性毒性，但如果太穩(wěn)定，則會造成藥物進入細胞后不能順利釋放，進而影響最終療效。同樣的，在實際的臨床給藥中，如何將劑量控制在毒性和療效雙雙達標的完美區(qū)間里，也是如今ADC藥企需要小心求證的一步。

       而學會在高表達/低表達人群中選患者也尤為重要。像上文所提到的中國biotech那樣，保守地挑選高表達患者，縱使能做出優(yōu)秀的數據，但適用面比較狹窄；而如果不做刻意篩選，雖然可以大大增加適應癥的拓展?jié)摿?，但也要承擔像Elevation那樣的滑鐵盧風險。

       中國ADC的機會

       Dato-DXd和Trodelvy所栽的跟頭，并沒有讓同靶點藥物背后的企業(yè)受到影響。

       “因為ADC是一個技術差異特別大的領域，所以即使是同靶點，所面臨的現實都是完全不同的，不同適應癥上的不確定性也特別大。”陳漫解釋道。

       行業(yè)并沒有陷入哀怨中；相反，領先者們的暫時跌倒，讓競爭者們的超越之心更加激奮。

       科倫博泰和默沙東合作的TROP2 ADC藥物SKB264（MK-2870）正在以難以想象的規(guī)模展開版圖。截至今年6月，該藥物已經累計在全球開展了10項Ⅲ期實驗。由于進展速度不如Dato-DXd和Trodelvy，這款藥物曾經不太被業(yè)內看好；但今年的風波過后，SKB264竟然一躍成為具有BIC品相的黑馬。

       ADC之間的競爭非常殘酷。

       以上三款TROP2產品都將拓撲異構酶Ⅰ抑制劑作為其有效載荷，這就帶來了耐藥問題。一款ADC藥物，很難作為另一款ADC藥物的后續(xù)或輔助治療，甚至換藥也不行。正是因為這個原因，很多針對有治療經驗的患者的臨床試驗，都會將先前接觸過拓撲異構酶Ⅰ化療的患者排除出去。

       因此，未來中國的ADC產業(yè)若想繼續(xù)發(fā)展，就必須首先保證產品的不可替代性。

       實現不可替代的路有很多，但哪一條都不好走：要么是在療效和安全性上建立絕對優(yōu)勢，要么是在聯合用藥上展現優(yōu)勢，要么是在研發(fā)難度較高的靶點和適應癥上讓自己成為最早上市的那個。

       從去年開始，中國的ADC biotech開始在一些較小眾的靶點上漸漸活躍起來。比如Nectin-4這一領域，去年巨石生物與Corbus Pharmaceuticals就達成了總金額6.925億美元的授權。一些企業(yè)如邁威生物等，臨床速度始終保持在第一梯隊。

       在適應癥上，大癌種雖然前景廣闊，但一方面面臨競爭壓力大的問題，另一方面在ADC單藥依然未能擠進一線治療的現狀下，考慮到其研發(fā)成本，市場回報率其實也很有限。因此，在較小適應癥上拼速度，成為了如今很多biotech的選擇。

       比如，在TROP2 ADC的開發(fā)上，Dato-DXd和Trodelvy這兩個巨頭將目光對準了乳腺癌和肺癌兩大適應癥。而中國的biotech則關注到了未被青睞的領域：卵巢癌。

       今年3月，恒瑞的TROP2 ADC產品SHR-A1921獲得FDA快速通道資格，首個適應癥定為卵巢癌；在此之前，同樣布局TROP2治療卵巢癌的還有BioNTech和映恩生物的BNT323/DB-1303。

       這種路線在很大程度上緩解了中國ADC在全球背景下的生存壓力；當然，屬于中國biotech之間的內部競爭，就又是另外一個故事了。