近日，Day One biopharmacticals宣布已與MabCare Therapeutics （麥科思生物）就一款靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的新型ADC候選藥物MTX-13（DAY301）達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。Day One擁有MTX-13大中華區(qū)以外的全球獨(dú)家開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。
根據(jù)許可協(xié)議條款，MabCare將獲得5500萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得額外11.52億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及大中華地區(qū)以外凈銷售額低至中個(gè)位數(shù)版稅。
MTX-13由MabCare Therapeutics和上海普眾發(fā)現(xiàn)（Multitude Therapeutics）共同開發(fā)，采用了普眾的T moiety ADC技術(shù)平臺，以Exatecan作為payload，VA linker，通過PSAR（聚肌氨酸，Polysarcosine）親水側(cè)鏈增加整個(gè)ADC分子的親水性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，MTX-13擁有良好的體內(nèi)藥效和毒理表現(xiàn)，猴HNSTD≥30 mg/kg，治療窗口比cofetuzumab pelidotin寬4-5倍。
2024年4月，美國FDA批準(zhǔn)了DAY301的IND申請，Day One預(yù)計(jì)在2024年第四季度或2025年第一季度在I期研究中進(jìn)行首例受試者給藥。DAY301的首次人體試驗(yàn)（FIH）采用的臨床方案是BOIN設(shè)計(jì)，能夠更加準(zhǔn)確地判斷MTD。
PTK7：腫瘤潛力靶點(diǎn)
蛋白酪氨酸激酶7（Protein tyrosine kinase 7，PTK7）是一種多功能調(diào)節(jié)因子，參與胚胎生成管形成和各種干細(xì)胞功能。除了在胚胎發(fā)生和干細(xì)胞功能中具有重要作用，PTK7與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤有關(guān)，在多種癌癥中均出現(xiàn)高表達(dá)包括食道癌、卵巢癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌，以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤等兒科癌癥。, 且與患者預(yù)后差有關(guān)。PTK7在正常組織或器官中的表達(dá)有限，使其成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。
PTK7位處WNT信號、VEGF信號和干細(xì)胞生物學(xué)的十字路口，其在各類癌癥中的參與作用已經(jīng)被研究。PTK7是WNT家族配體的共受體，可以將WNT信號類轉(zhuǎn)換為非典型的WNT/PCP信號級聯(lián)。作為一種重要的跨膜受體蛋白，PTK7參與Wnt和VEGF信號通路的調(diào)節(jié)，影響著細(xì)胞的極性、運(yùn)動、遷移和侵襲、組織再生和傷口愈合等。
療效不佳，艾伯維/輝瑞無奈放棄首款PTK7 ADC
Cofetuzumab Pelidotin是全球首款靶向PTK7的ADC藥物，最初由Stemcentrx研發(fā)，該公司與輝瑞在2015年達(dá)成合作開發(fā)，該藥物命名為PF-06647020。2016年，艾伯維豪擲58億美元，收購了Stemcentrx。
PF-06647020（cofetuzumab pelidotin）可以將auristatin微管抑制劑有效載荷（Aur0101）遞送到表達(dá)PTK7的靶細(xì)胞中，進(jìn)而引發(fā)微管斷裂，誘導(dǎo)有絲分裂阻滯（G2-M期）和細(xì)胞凋亡。臨床前研究表明，在給予PF-06647020后，PDX模型中腫瘤持續(xù)消退，具有比標(biāo)準(zhǔn)化療更強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，一系列移植實(shí)驗(yàn)表明，使用PF-06647020治療可降低腫瘤起源細(xì)胞的頻率。在最初的I期臨床試驗(yàn)中，每2～3周給藥一次的PF-06647020在局部晚期/轉(zhuǎn)移性、PTK7陽性NSCLC、TNBC和鉑耐藥OvCa患者中具有可耐受的安全性和初步臨床活性。
有了良好的初步結(jié)果，輝瑞和艾伯維于2020年2月開啟了臨床Ib期試驗(yàn)，評估其在表達(dá)PTK7的復(fù)發(fā)性NSCLC患者中的抗腫瘤活性和安全性。然而這次的結(jié)果卻不盡如人意，在2023年ESMO上，公布了Cofetuzumab Pelidotin臨床1b期初步數(shù)據(jù)， NSCLC患者總體（n=56）ORR有限，為19.6%，而非鱗狀EGFR野生型亞組的ORR達(dá)到30%，mPFS為5.5個(gè)月。2023年8月，這條管線從艾伯維的官網(wǎng)上消失了。同年10月，輝瑞也宣布終止了該藥物的后續(xù)開發(fā)。Cofetuzumab Pelidotin成為了一枚棄子。
PTK7 ADC研發(fā)：小荷才露尖尖角
在PTK7 ADC的研發(fā)上，先驅(qū)艾伯維和輝瑞已經(jīng)倒下，而國內(nèi)藥企正在搶占賽道。除了普眾發(fā)現(xiàn)的MTX-13外，普方生物的PRO-1107目前全球進(jìn)展最快，處于臨床1/2期，科倫博泰的SKB518近期已在國內(nèi)獲批臨床，百奧賽圖的兩款PTK7雙抗ADC BCG-033 (PTK7/TROP2)和BCG017(PTK7/EGFR)處于臨床前階段,并在今年AACR年會上亮相。
普方生物PRO-1107
PRO1107是一款針對PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在治療包括食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤中顯示出巨大潛力。
PRO1107的創(chuàng)新之處在于其高度特異的靶向性和優(yōu)異的藥代動力學(xué)特征。其采用MMAE作為有效載荷，借助普方生物自主研發(fā)的新型親水性載荷連接子LD343，達(dá)到了高DAR值（藥物-抗體比率）8，從而有效地將藥物傳遞至腫瘤組織，同時(shí)保持良好的穩(wěn)定性和可裂解性。這些特性使PRO1107在臨床試驗(yàn)中顯示出前所未有的潛力。SITC 2023會議上，普方生物公布了PRO-1107的臨床前數(shù)據(jù)，與艾伯維/輝瑞Cofetuzumab pelidotin的臨床前頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，PRO-1107在抗腫瘤活性和耐受性上優(yōu)于Cofetuzumab pelidotin，并且還具有旁觀者效應(yīng)。
目前，PRO1107正在美國進(jìn)行臨床1/2期研究，重點(diǎn)評估其在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。今年2月，PRO1107獲NMPA臨床批準(zhǔn)，用于治療實(shí)體瘤。短短兩個(gè)月之后，Genmab以高達(dá)18億美元的價(jià)格收購了普方生物，從而獲得了PRO1107。
參考來源
1.Shin WS, Kwon J, Lee HW, Kang MC, Na HW, Lee ST, Park JH. Oncogenic role of protein tyrosine kinase 7 in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2013 Aug;104(8):1120-6.
2.Katoh M. Antibody-drug conjugate targeting protein tyrosine kinase 7, a receptor tyrosine kinase-like molecule involved in WNT and vascular endothelial growth factor signaling: effects on cancer stem cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):462.
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