近日，clinicaltrials網(wǎng)站顯示，Bionomics啟動(dòng)了BNC210治療社交恐懼癥（簡(jiǎn)稱(chēng)社恐）的III期研究（AFFIRM-1）。

       該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=332），旨在評(píng)估BNC210（225mg）對(duì)比安慰劑急性治療社恐成人患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為主觀(guān)焦慮量表（SUDS）評(píng)分。

       BNC210是Bionomics開(kāi)發(fā)的一款靶向α7煙堿乙酰膽堿受體（α7 nAChR）的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療社恐和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。2021年12月，BNC210獲FDA授予快速通道資格，用于治療PTSD、其他創(chuàng)傷和壓力源相關(guān)疾病、急性治療社恐和其他焦慮相關(guān)疾病。

       與臨床目前使用的安定和其他苯二氮卓類(lèi)藥物以及氟西汀和其他擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)相比，BNC210的優(yōu)勢(shì)包括：快速起效、不會(huì)出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜、無(wú)戒斷癥狀、不會(huì)損傷記憶、無(wú)藥物相互作用。BNC210這一新型口服片劑可迅速吸收并在大約1小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度。

       BNC210作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：Bionomics公司官網(wǎng)

       2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治療社恐的II期PREVAIL研究順利完成。數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑組，BNC210組患者的SUDS評(píng)分未顯著改善（評(píng)分差異為5.69分，P=0.165），但結(jié)果具有臨床意義且顯示出了BNC210有益于改善社恐患者焦慮癥狀的趨勢(shì)。對(duì)入組患者進(jìn)行年齡分層并重新分析后，Bionomics發(fā)現(xiàn)BNC210在改善年輕（≤30歲）社恐患者人群的焦慮癥狀上的有益趨勢(shì)更明顯（評(píng)分差異為10.57分，P=0.069）。

       社交焦慮障礙（SAD）

       “社恐”這一詞匯，在被廣泛的傳播、詮釋和使用的同時(shí)，已然成為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)熱詞。作為“社交恐懼癥患者”的簡(jiǎn)稱(chēng)，它最初來(lái)源于一種疾病名稱(chēng)——社交焦慮障礙（Social anxiety disorder），也被稱(chēng)為社交恐懼癥，是一種焦慮癥，其特征是在一個(gè)或多個(gè)社會(huì)情境中有大量的恐懼，在日常生活的至少某些部分造成相當(dāng)大的痛苦和能力受損?？赡馨欢ǖ纳眢w癥狀通常包括臉紅、出汗過(guò)多、 顫抖、心悸和惡心，口吃和語(yǔ)速快可能同時(shí)存在，嚴(yán)重時(shí)可以構(gòu)成驚恐發(fā)作。

       在醫(yī)學(xué)上，日常生活中的害羞和社交恐懼癥的不同之處在于：前者在每個(gè)人身上都有，但一定時(shí)間后會(huì)逐漸消失；而后者則是需要治療的病癥。和害羞不同，社交恐懼癥是一種對(duì)難堪和出丑的極其強(qiáng)烈的或令人身心疲憊的恐懼感。

       SAD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究認(rèn)為，疾病的發(fā)生發(fā)展涉及生物和環(huán)境等多因素相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在 SAD 患者邊緣系統(tǒng)中，參與形成情緒反應(yīng)（尤其是恐懼反應(yīng)）的杏仁核過(guò)度活躍。而其中與焦慮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)如 5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和氨基丁酸（GABA）也存在異常。

       SAD 的病因分析

       圖片來(lái)源：丁香園

       目前，對(duì) SAD 的一線(xiàn)療法包括廣泛應(yīng)用于焦慮癥治療的認(rèn)知行為療法（CBT）和藥物治療。藥物通常包括選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、和苯二氮卓類(lèi)（GABA-A 受體激動(dòng)劑）藥物。

       不過(guò)，SSRIs 和 SNRIs 起效緩慢，需連續(xù)服用數(shù)周，且治療效果有限，而苯二氮卓類(lèi)藥物目前還是一種未經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的超說(shuō)明書(shū)用藥。截至目前，還沒(méi)有針對(duì) SAD 的急性治療藥物獲批上市。

       全球僅三款在研，PH94B臨床3期結(jié)果積極

       Fasedinol(PH94B)是一款GABAA受體調(diào)節(jié)劑，其以微克劑量通過(guò)鼻腔噴霧給藥，無(wú)味、起效快（15min內(nèi)）且使用便利。根據(jù)Vistagen公司的官方介紹，區(qū)別于當(dāng)前所有的抗焦慮藥物，PH94B的獨(dú)特性在于激活外周鼻化學(xué)感應(yīng)神經(jīng)元，觸發(fā)大腦中抑制恐懼和焦慮的神經(jīng)回路，而不是直接激活GABA-A受體或者直接作用于大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此不需要全身攝取，安全性相對(duì)更高。2019年12月，美國(guó)FDA授予PH94B快速通道資格，用于按需治療社交焦慮癥。藹睦醫(yī)療擁有該產(chǎn)品在中國(guó)、韓國(guó)和東南亞地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2022年1月，PH94B獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)用于成人社交焦慮障礙的焦慮癥狀，這也是社恐鼻噴劑首次在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

       PH94B的作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：Vistagen官網(wǎng)

       去年8月，PH94B鼻噴劑在治療社交焦慮癥（SAD）成人患者的臨床3期PALISADE-2試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。與安慰劑相比，fasedienol組患者主觀(guān)痛苦單位量表（SUDS）評(píng)分顯著快速下降。Vistagen在新聞稿中表示，這是美國(guó)15年來(lái)首個(gè)社交焦慮障礙在研療法在3期試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

       Vistagen公布的是名為PALISADE-2的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照3期研究，共納入141例成人患者，旨在評(píng)估PH94B治療社交恐懼癥的有效性和安全性。結(jié)果顯示，試驗(yàn)達(dá)到主要療效終點(diǎn)，與安慰劑相比，PH94B組患者的平均SUDS評(píng)分對(duì)比安慰劑組顯著下降（-13.8分 vs. -8.0分）；此外PH94B組患者的應(yīng)答率也顯著高于安慰劑組（40.6% vs. 18.6%），應(yīng)答率通過(guò)臨床整體印象-改善（CGI-I）量表評(píng)估，定義為焦慮程度大大降低或焦慮程度低得多的患者比例。安全性方面，試驗(yàn)中PH94B鼻噴劑耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件。

       今年4月，Vistagen宣布啟動(dòng)PALISADE-3臨床3期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估其在研fasedienol（PH94B）鼻噴劑用于急性治療社交焦慮癥（SAD）成人患者的療效與安全性。Vistagen計(jì)劃在2024年下半年啟動(dòng)另一項(xiàng)相同的3期臨床試驗(yàn)PALISADE-4，以推動(dòng)fasedienol成為首個(gè)SAD療法。

       除Fasedinol(PH94B)和BNC210處于臨床3期外，目前全球還有兩款用于治療社交焦慮的大麻二酚類(lèi)藥物處于臨床階段。

       近日，北美處方藥服務(wù)提供商EmpowerPharm^®公布大麻二酚（CBD）藥物治療社交焦慮障礙的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)評(píng)估了大麻二酚藥物的劑量，療效，安全性和耐受性，結(jié)果表明，對(duì)于患有中度至重度SAD的一部分患者有效。這些結(jié)果將指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床研究和3期臨床的設(shè)計(jì)。

       EmpowerPharm^®基于自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS）技術(shù)的正在申請(qǐng)專(zhuān)利的藥物制劑開(kāi)發(fā)此產(chǎn)品。這是一種處方大麻二酚藥丸，有望成為世界上第一種被批準(zhǔn)用于治療社交焦慮癥的CBD處方藥。

       另一款RLS103是一種干粉吸入式大麻二酚（CBD），是一種用于急性治療社交焦慮癥的第一類(lèi)藥物/設(shè)備組合產(chǎn)品，使用吸入制劑技術(shù)與呼吸動(dòng)力裝置相結(jié)合。RLS103有可能在三分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)為患有社交焦慮癥的患者提供即時(shí)緩解。

       2022年3月30日，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法以解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的制藥公司Receptor Life Sciences宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了RLS103的新藥研究（IND）申請(qǐng)。目前RLS103（吸入、干性） Powder CBD）在患有社交焦慮癥 （SAD） 的成年患者中的急性焦慮癥的 1b/2a 期臨床研究正在進(jìn)行中。

       結(jié)語(yǔ)

       目前，SAD仍然屬于小眾的新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，在國(guó)內(nèi)還是一片空白。目前，焦慮癥在國(guó)內(nèi)的患病率已高達(dá)4.98%，約有8000萬(wàn)患者。但SAD作為焦慮癥中的一個(gè)類(lèi)別，在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)現(xiàn)在很難預(yù)估，原因在于，疾病識(shí)別率低、治療率低。目前進(jìn)展最快的SAD新藥fasedienol最終結(jié)果還沒(méi)有出來(lái)，更不提真正上市、商業(yè)化是在何時(shí)，未來(lái)仍有很長(zhǎng)的路要走。目前已有多款新機(jī)制藥物在此領(lǐng)域取得了積極進(jìn)展，春天或許已經(jīng)到來(lái)。

       參考來(lái)源

       1.Vistagen Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 PALISADE-2 Trial of Fasedienol(PH94B) Nasal Spray in Social Anxiety Disorder.

       2.Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, et al. Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study[J]. American journal of psychiatry, 2001, 158(8): 1220-1226.

       3.Martin E I, Ressler K J, Binder E, et al. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology[J]. Psychiatric Clinics, 2009, 32(3): 549-575.