去年看著《我愛你》電影中，梁家輝強(qiáng)忍淚水給身患“阿爾茨海默癥”的葉童喂飯時，我們只顧著感動，卻何曾想過我們的未來，會不會是相同。

       也許，電影中講述的“阿爾茨海默癥”遠(yuǎn)比我們想象中的近。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，中國60歲及以上老年人口比例預(yù)計(jì)將從2010年的12.4%增長到2040年的28%，老年人口數(shù)量將從1.68億增長到4.02億。

       而隨著全球老年化的加速，阿爾茨海默病這一神經(jīng)退行性疾病正在成為中國老年患者的最大威脅，根據(jù)《柳葉刀》最新報(bào)告，預(yù)計(jì)到2050年，全球癡呆癥人數(shù)將翻2倍，相比于2019年的5700萬癡呆癥患者，這一數(shù)字將增加到1.53億。

       面對如此龐大的患者群體和日益沉重的疾病負(fù)擔(dān)，避免電影中的悲慘故事持續(xù)發(fā)生，研發(fā)出能有效治療AD的藥物成為全球人民的重點(diǎn)關(guān)注。

       困難：基于疾病流派的治療格局

       所謂阿爾茨海默病(AD)，是一種起病隱匿的以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其廣泛流行給社會帶來極大的社會負(fù)擔(dān)，長期以來，AD都被認(rèn)為是一種不治之癥。

       多年以來，其確切發(fā)病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，對于其發(fā)病機(jī)制目前存在6種主要的疾病假說，分別是Aβ假說，Tau蛋白假說，膽堿能假說，神經(jīng)炎癥假說，線粒體功能障礙氧化應(yīng)激假說。

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       而在上述系列疾病假說之上，也就構(gòu)建了如今臨床上對AD治療的主要格局：

       傳統(tǒng)治療方面，臨床上應(yīng)用的主要是FDA早期批注的系列AD治療藥物，主要為膽堿能假說與神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，只能用于臨時改善癥狀，根本上卻不能改變疾病病程，代表產(chǎn)品為多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。

       創(chuàng)新療法方面，近年來FDA獲批的AD新藥都是從更新的疾病假說機(jī)制入手（Aβ假說與tau蛋白假說），試圖改變引起癥狀的腦內(nèi)變化，去除腦內(nèi)淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ），減輕早期AD患者的認(rèn)知功能損害和日常功能損害，雖仍不能實(shí)現(xiàn)治愈，但疾病進(jìn)展方面有了較明顯的進(jìn)步。代表療法有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三者。

       但同時，無論是傳統(tǒng)治療還是創(chuàng)新治療，其在臨床上的局限性卻已經(jīng)存在，據(jù)《中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告》顯示，盡管91.36%受訪患者感受到治療帶來的益處，但主動停藥的問題普遍存在，用藥超過1年的比例僅占65.03%。

       整體來說，阿爾茨海默病受訪患者認(rèn)為市場現(xiàn)有治療藥物存在的主要痛點(diǎn)是價(jià)格昂貴（64.87%）、療效不佳（63.79%）、副作用較多（34.74%）。這就說明，至少我國領(lǐng)域患者的治療規(guī)范性存在明顯不足，臨床上迫切需要一系列解決上述痛點(diǎn)的創(chuàng)新藥。

       但事實(shí)證明，AD創(chuàng)新藥的研發(fā)并沒有想象中那么容易。

       現(xiàn)實(shí)：MNC紛紛折戟于阿爾茨海默癥

       據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的官網(wǎng)信息披露，其實(shí)從2015年開始NIH對AD的資助費(fèi)用就已經(jīng)在急劇增加。從2015年到2023年，NIH對AD方面的經(jīng)費(fèi)投入占比從1.94%增加到7.12%，絕 對金額上增加了近6倍。

       NIH對各類疾病研究的投入經(jīng)費(fèi)

圖片來源：阿爾茨海默病及相關(guān)病雜志（公眾號）

       而在另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)中，美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會表示，全球累計(jì)在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超300種，失敗率超99%。絕大多數(shù)藥企布局的AD新藥都紛紛折戟，MNC正是主力軍之一。

       回顧過去10余年，全球性制藥企業(yè)中沒有一家公司不曾向阿爾茨海默病發(fā)起過挑戰(zhàn)，不過他們中的絕大多數(shù)都以失敗告終。

       >>2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumabIII期臨床試驗(yàn)失?。?/p>

       >>2014年，羅氏宣告gantenerumab的III期臨床試驗(yàn)失敗；

       >>2016年，禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達(dá)到主要臨床終點(diǎn)；

       >>2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat。

       >>2018年，強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗(yàn)。

       其中，以羅氏的gantenerumab為例，從2010年開始臨床試驗(yàn)，到2014年宣布試驗(yàn)失敗，到2017年再啟臨床試驗(yàn)，再到2020年再次宣布失敗，最后2021年6月最終宣布可以改善一部分阿爾茨海默病患者病情，過程中可謂艱難坎坷不斷。

       趨勢：Aβ假說與tau蛋白假說為主導(dǎo)

       隨著近年來，多種新機(jī)制與新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，針對Aβ、Tau和炎癥免疫類藥物成為目前AD新藥研發(fā)進(jìn)展較快的靶點(diǎn)。

       但由于科研界對于AD的發(fā)病機(jī)制不太清晰，這也導(dǎo)致β淀粉樣蛋白假說與Tau蛋白假說兩者在新藥研究領(lǐng)域爭吵不斷。

       近年隨著全球各大藥企圍繞“β淀粉樣蛋白假說”的開發(fā)失敗案例越來越多，繼而導(dǎo)致tau蛋白的藥物研發(fā)反而逐漸增多，同時越來越多證據(jù)表明，tau蛋白病理與AD認(rèn)知功能下降的關(guān)系比Aβ更密切，這使得長期被忽視的tau蛋白假說重新活躍了起來。

       在Aβ單抗方面，作為一直以來全球制藥企業(yè)集中發(fā)力的地方，多家醫(yī)藥領(lǐng)域巨頭的Aβ單抗進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，但其中絕大多數(shù)療法在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未能顯示出良好治療效果，僅有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三款成功突圍。

       圖片來源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展》-中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)

       有關(guān)人士分析，盡管同為Aβ單抗，但眾多療法之間優(yōu)先結(jié)合的Aβ形式卻存在不同，臨床表現(xiàn)較好的三款單抗與Aβ單體結(jié)合偏弱，與相對分子質(zhì)量更大的纖維和斑塊結(jié)合更好，這或許是其臨床表現(xiàn)優(yōu)異的原因之一。

       但盡管如此，科學(xué)界對于Aβ單抗的探索仍處于初級階段，獲批上市的Aβ單抗也存在不小的問題，未來隨著技術(shù)與認(rèn)知的進(jìn)步，或許還能誕生更多優(yōu)勢療法。

       在抗Tau蛋白免疫療法上，其臨床進(jìn)度較Aβ單抗稍有落后，多數(shù)療法集中于臨床II期，雖然目前失敗案例較少，但作為AD臨床藥物研發(fā)中最受關(guān)注且最有潛力的方向，或許真正的困難還將在后面。

       圖片來源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展》-中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)

       從類別上看，現(xiàn)階段的抗Tau蛋白免疫療法主要分為主動免疫與被動免疫兩類，前者主要代表有ACI-35與AADvac-1，均為疫苗品類，目前在臨床階段均展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未來可期；被動免疫相較前者，在安全性方面優(yōu)勢更大，其研究方向也更為熱點(diǎn)，但目前領(lǐng)域內(nèi)療法推進(jìn)較慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相關(guān)臨床研究大都以失敗告終，推進(jìn)較快的代表療法有JNJ-63733657與UCB0107。

       希望：12款新藥國內(nèi)進(jìn)入臨床

       鑒于中國較大人口基數(shù)，且老年化水平日益增長，國內(nèi)已毫無疑問是未來全球最大的AD潛在市場，越來越多AD在研新藥管線選擇在中國持續(xù)推進(jìn)臨床，目前除了已獲批上市的AD藥物外，初步統(tǒng)計(jì)有12款阿爾茨海默病在研新藥正在中國開展臨床研究，有望及早惠及國內(nèi)病患群體。

       表1 部分國內(nèi)臨床階段的AD新藥

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       目前，中國AD適應(yīng)癥臨床階段為III期的新藥共有4款，其分別為長春華洋的琥珀八氫氨吖啶、禮來制藥的remternetug、諾和諾德的司美格魯肽、BMS與Karuna的KarXT。其中除司美格魯肽外，其余三款藥物知名度雖不大，但其對AD的臨床卻不可忽視。

       Remternetug，作為禮來除donanemab之外的另一款在研β-淀粉樣蛋白的免疫療法藥物新藥，其靶點(diǎn)同樣是N3pG的淀粉樣蛋白亞型，目前正在中國開展3期臨床，預(yù)計(jì)2025年3月完成研究，以評估其對早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）患者的安全性和有效性。

       以目前披露的數(shù)據(jù)來看，其作為Aβ第二代免疫療法，其不僅采用了不同的給藥途徑（靜脈注射和皮下注射），試圖尋找如胰島素筆那樣實(shí)用便捷的用藥方式。更關(guān)鍵的是，其初步臨床數(shù)據(jù)顯示，其相較多納單抗在清除β-淀粉樣蛋白方面表現(xiàn)更加優(yōu)秀，僅6個月治療，41名受試者中有75%的人大腦中β-淀粉樣蛋白被清除（多納單抗需要18個月達(dá)到72%的清除率）。

       琥珀八氫氨吖啶，作為一款A(yù)D傳統(tǒng)機(jī)制療法，屬于膽堿酯酶抑制劑，但不同于傳統(tǒng)治療藥物多奈哌齊，其是一種雙重膽堿酯酶抑制劑，不僅抑制乙酰膽堿酯酶，還抑制丁酰膽堿酯酶。這使得它在治療效果上優(yōu)于一般的AChE抑制劑。并且其不良事件的發(fā)生率低于多奈哌齊，副作用也相對較少，一旦其成功獲批，很大程度上將改變現(xiàn)有AD的整體治療格局。

       KarXT，作為Karuna開發(fā)的一款口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，目前其關(guān)于治療“阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為”的國際多中心（含中國）3期臨床研究正在開展，其主要目的是根據(jù)神經(jīng)精神問卷-臨床醫(yī)生等級評定量表（NPI-C）中的幻覺和妄想評分，評價(jià)KarXT相較于安慰劑治療阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為癥狀受試者的有效性。

       當(dāng)然，除了上述在中國推進(jìn)III期臨床的創(chuàng)新療法外，也有不少處于臨床I、II期的創(chuàng)新療法值得關(guān)注，比如恒瑞醫(yī)藥的Aβ單抗SHR-1707、卓凱生物的50561片、博芮健制藥的BrAD-R13、康諾亞的CM-383等等。

       結(jié)語

       很明顯，隨著全球老年化加劇，就算明知阿爾茨海默病大概率將成為未來新藥市場的主要方向之一，但受限于科學(xué)界對其研究的不足，就算全球制藥企業(yè)爭相布局，也很難從根本上快速滿足AD患者的臨床需求。

       新藥研發(fā)折戟或許并不一定是過去式，現(xiàn)在與未來的AD新藥或許也仍難改其最終結(jié)果。雖道阻且長，但新藥研發(fā)的最終使命不可棄，唯有不斷克服困難，才能尋求到新的突破。

       正如修仙小說中那句“修煉之路，本就逆天而行，在諸天萬劫下尋求一線生機(jī)，超脫天地，若是畏懼劫難，如何能成道”。