近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，3.1類新藥羅莫佐單抗注射液上市申請已獲得受理，根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展，推測此次申報(bào)的適應(yīng)癥為骨質(zhì)疏松癥。
羅莫佐單抗是優(yōu)時(shí)比和安進(jìn)（Amgen）共同開發(fā)的骨硬化蛋白 (sclerostin)單克隆抗體，通過特異性抑制骨硬化蛋白，提高骨形成并降低骨吸收從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。2019年1月，羅莫佐單抗首次在日本獲批，用于治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥。2019年4月，羅莫佐單抗獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。
根據(jù)中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示官網(wǎng)，在中國，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比公司已經(jīng)完成一項(xiàng)3期臨床研究，該研究旨在中國絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性中評價(jià)羅莫佐單抗的療效、安全性和耐受性。該研究實(shí)際入組總?cè)藬?shù)為327人。羅莫佐單抗的給藥途徑為皮下注射，每次兩支 （210mg），每月一次，共計(jì)給藥12個月。
硬骨素：骨質(zhì)疏松癥治療新靶點(diǎn)
Wnt信號通路對骨骼發(fā)育和骨量調(diào)節(jié)都至關(guān)重要。正常情況下，Wnt蛋白與七跨膜受體（Frizzled）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）結(jié)合，形成多聚體，從而導(dǎo)致LRP5或LRP6的細(xì)胞質(zhì)尾部磷酸化，從而使蛋白Axin與之結(jié)合，抑制糖原合酶激酶 （GSK-3β）的活性，進(jìn)一步使得β-連環(huán)蛋白（β-catenin）水解增加，導(dǎo)致其核轉(zhuǎn)位、與DNA結(jié)合蛋白結(jié)合，使得靶基因啟動子激活，最終增加成骨細(xì)胞的分化、增殖和存活。
研究發(fā)現(xiàn)，骨細(xì)胞（Osteocyte）分泌的硬骨素（Sclerostin），可以通過拮抗Wtn信號傳導(dǎo)，競爭性的與LRP5或LRP6結(jié)合，通過穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白（β-catenin），減少信號傳導(dǎo)，從而降低成骨活性，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。
因此，減少硬骨素（Sclerostin）與LRP5/6的結(jié)合，就可以增加Wnt信號的傳導(dǎo)，從而增加骨形成，抑制骨吸收。硬骨素單抗能夠與硬骨素靶向結(jié)合，從而減少硬骨素對Wnt信號通路的影響，從而增加成骨，抑制破骨，起到雙重機(jī)制治療骨質(zhì)疏松。
羅莫佐單抗作用機(jī)制
圖片來源： Endo文思
SOST單抗：Ultragenyx、禮來、恒瑞紛紛入局
目前僅有羅莫佐單抗1個可作用于SOST靶點(diǎn)的藥物獲批上市。Romosozumab作為首款靶向SOST骨硬化蛋白的人源化IgG2單克隆抗體，其上市之路并非一帆風(fēng)順。2017年7月，F(xiàn)DA拒絕romosozumab在美國上市，此次拒絕批準(zhǔn)上市申請主要是擔(dān)心患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟或循環(huán)系統(tǒng)（例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)會增加。之后應(yīng)FDA要求，Amgen和UCB補(bǔ)充了III期陽性藥對照ARCH研究以及在男性骨質(zhì)疏松患者中進(jìn)行的BRIDGE研究的數(shù)據(jù)，延長了其審評期限，直到今年4月才獲批上市。但今年6月歐盟CHMP拒絕了romosozumab的上市申請。此次，也是第二次被監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕，同樣是因?yàn)閞omosozumab在增加心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的硬傷，也導(dǎo)致該藥在2024年預(yù)計(jì)銷售額僅有3.2億美元。
Setrusumab全球第二款SOST單抗，用于治療成骨不全癥（OI）。OI是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折，主要是由多種致病基因突變導(dǎo)致的。Setrusumab是一種靶向于硬化蛋白的全人源IgG2型單克隆抗體，可抑制硬化蛋白（抑制骨形成細(xì)胞活性的蛋白）的功能，用于成骨不全癥的治療。今年6月，Ultragenyx Pharmaceutical和Mereo BioPharma公司宣布，setrusumab在治療成骨不全（OI）患者的2/3期臨床試驗(yàn)Orbit的2期部分中，在至少14個月的隨訪中繼續(xù)顯著減少患者的骨折發(fā)生率。中位年化骨折發(fā)生率為0。
Blosozumab是由禮來研發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松癥的人源化抗硬骨素單克隆抗體候選藥物。創(chuàng)勝集團(tuán)于2019年獲得禮來公司Blosozumab (TST002)在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的授權(quán)。禮來已在美國和日本完成Blosozumab的II期臨床研究并且獲得了很好的安全性和療效數(shù)據(jù)。2023年5月，創(chuàng)勝集團(tuán)公布了I期揭盲數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示TST002 (Blosozumab)在所有劑量組中的整體安全性和耐受性良好。在療效方面，所有200-1200mg劑量組在接受單劑量TST002 (Blosozumab)治療后第85天均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，與Blosozumab相似劑量水平的單劑量研究療效相當(dāng)。目前，創(chuàng)勝集團(tuán)正在國內(nèi)開展TST002 II期臨床試驗(yàn)。
SHR-1222是唯一一款由國內(nèi)企業(yè)恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的SOST單抗，目前正在開展I期臨床試驗(yàn)。
圖片來源： 藍(lán)精靈壹號
結(jié)語
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其與年齡相關(guān)性高，人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多。目前我國是骨質(zhì)疏松患者數(shù)量最多的國家，骨質(zhì)疏松患者人數(shù)約有9000萬，約占總?cè)丝诘?%，并且至少2.1億人的骨量低于正常值。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性病，我國在該領(lǐng)域的慢病患病人群基數(shù)大，且近年來患病率不斷增加。因此，治療骨質(zhì)疏松癥藥物的市場空間非?？捎^。根據(jù)Frost&Sullivan，中國骨質(zhì)疏松癥藥物市場規(guī)模從2017 年的194 億元增長到2021年276 億元，預(yù)計(jì)2021-2025、2025-2030年均復(fù)合增長率分別為8.54%、5.81%。
以羅莫佐單抗為代表的硬骨素單抗成為骨質(zhì)疏松癥治療的新機(jī)制藥物，這種新型藥物將克服經(jīng)典藥物的不足，成為骨質(zhì)疏松治療的未來方向，也是研究需要重點(diǎn)攻破的難點(diǎn)。
參考來源：
1、Lim S Y , Bolster M . Profile of romosozumab and its potential in the management of osteoporosis[J]. Drug Design Development and Therapy, 2017, 11:1221-1231.
2、Dove Medical Press. Shah AD, Shoback D, Lewiecki EM. Sclerostin inhibition: a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis. Int J Womens Health.2015;7:565–580
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