腫瘤學(xué)加速批準(zhǔn)一直以來都是監(jiān)管領(lǐng)域爭(zhēng)議最大的話題之一，而且其爭(zhēng)議程度和范圍都出現(xiàn)了不斷擴(kuò)大的趨勢(shì)。之前圍繞腫瘤學(xué)加速批準(zhǔn)產(chǎn)品的熱議話題主要集中在無效的上市產(chǎn)品之上，包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評(píng)過程中的透明度、臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的選擇、生物標(biāo)志物的合理性、上市后驗(yàn)證性研究的時(shí)間規(guī)定，以及對(duì)于無效產(chǎn)品的撤回機(jī)制等。然而一位美國參議員日前對(duì)安進(jìn)腫瘤學(xué)產(chǎn)品Lumakras的開火卻暴露了加速批準(zhǔn)制度中一項(xiàng)此前并沒有受到高度關(guān)注的問題：劑量。

       1. 藥品加量又加價(jià)背后的問題

       參議員Dick Durbin指責(zé)安進(jìn)"將產(chǎn)品利潤(rùn)置于患者利益之上"。理由是安進(jìn)在他們的腫瘤學(xué)產(chǎn)品銷售中選擇了高劑量的版本，而不是低價(jià)低毒性的低劑量版本。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是Lumakras (sotorasib)。這款小分子口服藥針對(duì)經(jīng)過至少一次全身治療后患有 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，每片劑量為120 mg（也有320 mg的新劑型）。2021年5月，F(xiàn)DA以加速批準(zhǔn)了Lumakras。在授予其加速批準(zhǔn)的同時(shí)，F(xiàn)DA要求安進(jìn)一項(xiàng)上市后驗(yàn)證性試驗(yàn)來確認(rèn)早期的測(cè)試結(jié)果，并檢查不同劑量的安全性和有效性。

       2023年12月，在得到了安進(jìn)的數(shù)據(jù)之后，F(xiàn)DA認(rèn)定驗(yàn)證性試驗(yàn)不可接受，并要求安進(jìn)進(jìn)行另一項(xiàng)試驗(yàn)，并且設(shè)定了2028年2月的期限。在此期間，F(xiàn)DA仍然允許安進(jìn)銷售每日960 mg的Lumakras。盡管如此，F(xiàn)DA并不認(rèn)為960 mg是Lumakras的最佳劑量，因?yàn)槿ツ?0月份發(fā)布的一項(xiàng)研究表明，960 mg在功效方面與240 mg劑量相似。美國參議員Dick Durbin日前就這個(gè)問題進(jìn)行了深度問責(zé)。他在5月10日致安進(jìn)的一份信中指出，雖然不同劑量有效性相似，但低劑量版本可以顯著降低毒性和副作用，而安進(jìn)從未公開解釋過"抓大放小"的理由。Durbin明心見性地直指問題的核心，稱安進(jìn)的這個(gè)行為體現(xiàn)他們將利益最大化而罔顧患者和美國民眾的思想。

       圖片來源：lumakrashcp.com

       Lumakras每片劑量為120 mg，標(biāo)價(jià)為100美元。960 mg的劑量標(biāo)準(zhǔn)意味著患者每天需要服用8片，而240 mg劑量為2片。如果將合理劑量調(diào)整為每日240 mg，這就意味著安進(jìn)的銷售額將僅為目前數(shù)量的25% （2/8）。2023年，Lumakras在美國的銷售額為1.97億美元。2024年第一季度，Lumkras收獲了8200萬美元的凈銷售額額，同比增長(zhǎng)11%。Durbin在致安進(jìn)首席執(zhí)行官Robert Bradway的信中指出，"不當(dāng)?shù)膭┝繘Q定會(huì)給患者和美國納稅人帶來巨大成本，光是 2022 年 Lumakras 就給Medicare帶來了 1.24 億美元的成本，這就證明了這一點(diǎn)。" 對(duì)于患者來說，每片100美元，每日8片的劑量，意味著每月的Lumakras費(fèi)用將在2.4萬美元左右。而如果調(diào)整成240 mg劑量的話，安進(jìn)每個(gè)月將在每名患者身上少收入1.8萬美元。

       Durbin曾專門詢問FDA 是否要求安進(jìn)更改其標(biāo)簽，將劑量降低至 240 mg，以及安進(jìn)是否真的認(rèn)為 960 mg的每日劑量對(duì)患者來說是最佳劑量。如果是這樣，Durbin還詢問為什么安進(jìn)又提交了較低劑量治療癌癥的專利申請(qǐng)。Durbin指的是安進(jìn)于 2021 年 3 月提交的較低劑量專利申請(qǐng)，他認(rèn)為該專利申請(qǐng)表明安進(jìn)清楚 240 mg劑量更優(yōu)越。

       安進(jìn)目前的回復(fù)為，"根據(jù)針對(duì)多種癌癥類型的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及現(xiàn)實(shí)世界的證據(jù)，我們相信肺癌患者可以從每天一次的 960 mg劑量中受益。研究發(fā)現(xiàn)，較高劑量表現(xiàn)出更有利的風(fēng)險(xiǎn)收益比"。安進(jìn)還表示，他們將對(duì)Durbin做出回應(yīng)。

       2. FDA加速批準(zhǔn)中忽略的劑量管理

       無論240 mg還是960 mg的劑量更合理，這起事件反映出了一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題，即FDA對(duì)于加速批準(zhǔn)上市的藥物劑量設(shè)定缺乏有效的管理。芝加哥大學(xué)個(gè)性化治療中心負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)教授Mark Ratain對(duì)此表態(tài)稱："藥物標(biāo)簽中持續(xù)存在四倍劑量，這反映出 FDA 缺乏權(quán)威。960 mg并不是FDA 確認(rèn)的適當(dāng)劑量。" Ratain認(rèn)為，盡管FDA首次發(fā)現(xiàn)了問題，但他們并沒有勒令安進(jìn)進(jìn)行標(biāo)簽修改，因?yàn)閺姆缮蟻砜?，安進(jìn)擁有該標(biāo)簽的所有權(quán)，而藥物仍然可以在加速批準(zhǔn)的計(jì)劃框架下繼續(xù)銷售。如果安進(jìn)完成了FDA規(guī)定的三期試驗(yàn)，并將加速批準(zhǔn)升級(jí)為全面批準(zhǔn)，彼時(shí)FDA將有機(jī)會(huì)視結(jié)果要求將推薦劑量修改為240 mg。從這一角度來看，安進(jìn)的III期驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗倒成為了一件"塞翁失馬，焉知非福"的事情，這給了他們四年額外的時(shí)間（至2028年2月）以一片100美元的價(jià)格繼續(xù)銷售960 mg版本的Lumakras藥物。Ratain認(rèn)為，這種行為不僅為患者和付款人帶來了原本可能避免的成本負(fù)擔(dān)，而且還給患者造成了過多的毒性。960 mg和240 mg功效相似，那么額外攝入的那720 mg又做了什么？

       3. 加速批準(zhǔn)未來的劑量監(jiān)管考量

       對(duì)于 FDA 來說，改變 Lumakras的劑量可能為時(shí)已晚，盡管原則上來說FDA仍有可能在最終批準(zhǔn)之前要求安進(jìn)更新治療法方案。FDA其實(shí)已經(jīng)意識(shí)到腫瘤學(xué)產(chǎn)品的劑量選擇的關(guān)鍵性。為此他們?cè)?021年推出了Optimus計(jì)劃，旨在改革腫瘤藥物開發(fā)中劑量?jī)?yōu)化和劑量選擇的范式。此前的劑量選擇通?；诩?xì)胞毒性化療藥物，而對(duì)分子靶向治療的劑量表征不足。對(duì)于這些新型療法的劑量和時(shí)間表規(guī)定上的缺陷，可能導(dǎo)致劑量不當(dāng)。不僅沒有能夠提供額外的療效，反而造成嚴(yán)重的毒性。Optimus計(jì)劃的目標(biāo)是通過教育、創(chuàng)新和與公司、學(xué)術(shù)界、專業(yè)協(xié)會(huì)、國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)和患者的合作，推動(dòng)劑量?jī)?yōu)化的范式。包括提供機(jī)會(huì)并鼓勵(lì)藥物開發(fā)者在其開發(fā)計(jì)劃的早期與FDA腫瘤審查部門會(huì)面，討論劑量發(fā)現(xiàn)和劑量?jī)?yōu)化問題，以及利用非臨床和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量選擇和優(yōu)化策略。

       在與開發(fā)商的會(huì)議上，F(xiàn)DA會(huì)強(qiáng)調(diào)劑量?jī)?yōu)化，尤其是準(zhǔn)備首次在患者身上測(cè)試藥物時(shí)。這種要求為制藥商增加了不小的壓力，可能意味著六個(gè)月到一年以及數(shù)百萬美元的額外投入。從某種程度來看， Optimus 計(jì)劃代表了 FDA 解決加速批準(zhǔn)流程中的固有缺陷而做出的"亡羊補(bǔ)牢"的努力，尤其是對(duì)于治療癌癥的新型藥物。根據(jù)Optimus計(jì)劃，安進(jìn)本可以找到更低的劑量，而不是因循舊模式逐漸增加劑量，直到看到重大副作用出現(xiàn)。每日服用8片960 mg劑量的Lumakras對(duì)于很多患者造成了強(qiáng)烈的副作用。FDA 在對(duì) Lumakras的審查中指出，在 1 期研究中，當(dāng)暴露于960 mg劑量的五分之一時(shí)，腫瘤就會(huì)縮小。在早期試驗(yàn)中測(cè)試的所有劑量中，Lumakras在血液中達(dá)到的濃度大致相同，這表明在較高劑量下，這款藥物大多只是加劇腹瀉、嘔吐和口腔潰瘍等副作用。

       癌癥藥物開發(fā)的特殊性在于其起源于化療，目標(biāo)是損害盡可能多的癌細(xì)胞，但同時(shí)也破壞大量的健康組織。 "最大耐受劑量"是開發(fā)者研究的內(nèi)容之一，并出現(xiàn)在藥物的標(biāo)簽上。至少一些從業(yè)者已經(jīng)對(duì) FDA 關(guān)于Lumakras的提示做出了回應(yīng)。 凱撒醫(yī)療機(jī)構(gòu)的發(fā)言人Stephen Shivinsky表示，在他們的 醫(yī)療系統(tǒng)中，肺癌專家從較低劑量的藥物開始。

       芝加哥大學(xué)的Ratain教授在近期的一次會(huì)議上曾經(jīng)建議CMS（醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心）按照每天240 mg的標(biāo)準(zhǔn)支付Lumakras的費(fèi)用，但CMS發(fā)言人表示，在FDA在勒令安進(jìn)更改標(biāo)簽之前他們無權(quán)這樣處理。可想而知，制藥公司通常不愿意投入成本進(jìn)行FDA要求的這種上市后劑量對(duì)比研究。2018 年，Ratain 和其他研究人員對(duì)強(qiáng)生的前列腺癌藥物abiraterone（商品名Zytiga）進(jìn)行了劑量試驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，隨餐服用一顆 250 mg的Zytiga與空腹服用四顆（1 g）的效果一樣，而標(biāo)簽上的規(guī)定則是后者。

       Emory University的Harvey說，像這樣的上市后研究很難進(jìn)行。除了開發(fā)商不愿意降低劑量、割舍利潤(rùn)之外，患者也不愿意參加可能需要服用較低劑量的試驗(yàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人傾向于相信"劑量越多越好"。

       對(duì)于FDA來說，加速批準(zhǔn)的過程可能導(dǎo)致的劑量問題通過Lumakras已經(jīng)暴露得非常明顯。在沒有進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化的情況下加速上市，制藥商對(duì)于上市后的劑量研究可能會(huì)"心猿意馬"，而FDA即便在掌握了證據(jù)的情況下也有可能選擇慎重出手。那么在這種局面之下，利益受損的就只有患者和支付人了。這也為未來FDA以怎樣的標(biāo)準(zhǔn)處理加速批準(zhǔn)項(xiàng)目提供了新的課題。

       Ref.

       Ratain, M. J. What's the right dose of sotorasib? Is it 240 mg qd or 4x that? The Cancer Letter. 08. 09. 2023.

       Project Optimus. FDA. 01. 05. 2024.

       Goldberg, P. ESMO discussants urge physicians to prescribe lower dose of Amgen's sotorasib. The Cancer Letter. 17. 11. 2023.

       Silveman, E. Lawmaker accuses Amgen of placing profits above patients with dosing for a cancer drug. STAT. 14. 05. 2024.