由于各種原因，藥品短缺正困擾著各國藥政當局和患者群體。2023年6月初發(fā)生的FDA快速允許中國山東齊魯制藥向FDA出口抗癌藥是這種大背景下的典型事件。

       美國藥品短缺情況現(xiàn)狀如何？美國FDA如何應對這種持續(xù)加劇的藥品短缺困局？這也是中國制藥同仁關(guān)心的一個話題。近期，F(xiàn)DA發(fā)布了2022自然年度的《report to congress-drug shortages》，詳細介紹了涉及藥品短缺的監(jiān)管法規(guī)、報告使用的信息來源、FDA應對藥品短缺采取的策略和建議結(jié)論等。本文將選擇介紹這份報告要點并進行解析，以有助于中國醫(yī)藥同仁對此問題的認識。

       第一部分：這份藥品短缺報告出臺的背景

       為了應對藥品短缺，2012年7月9日頒布了《FDA安全與創(chuàng)新法案》(FDASIA)。FDASIA第10章主要討論解決藥品短缺問題，自頒布之日起生效，并對美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FDCA)進行了修訂，增加了第506C-1節(jié)，要求食品藥品監(jiān)督管理局(FDA或藥政當局)向國會提交藥品短缺年度報告。因此，F(xiàn)DA提交本年度報告是為了履行第506C-1節(jié)規(guī)定的義務。

       具體而言，本報告涵蓋如下內(nèi)容:

       •   提供藥物短缺的背景信息以及FDA為解決這些問題所做的努力;

       •   回應第506C-1節(jié)所列的具體問題;

       •   包括反映FDACBER和CDER在2022自然年度收集和評估的數(shù)據(jù)的分析;

       •   總結(jié)FDA認為將有助于解決未來藥品短缺的一些重要的正在進行的活動;

       •   本報告的末尾在一個附錄中包括了定義列表，以及三個附加附錄；信息涵蓋關(guān)于藥物短缺年度報告的法定術(shù)語和CBER、CDER提供的數(shù)據(jù)。

       第二部分：美國藥品短缺的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)

       藥物短缺會對向患者提供所需的治療產(chǎn)生嚴重和直接的影響，因此預防藥物短缺是FDA的首要任務。在藥物短缺危機最嚴重的時候，CDER追蹤的新藥短缺數(shù)量翻了兩番，從2005年的約61種短缺增加到2011年的250多種。圖1顯示了2010年至2022自然年的新藥短缺數(shù)量。每個自然年的新藥短缺數(shù)量已從2011年250種的高點下降到2022年的49種。

圖1

       盡管自2011年以來，由于包括FDA在內(nèi)的許多團體的努力，新藥短缺的數(shù)量有所減少，但藥品短缺繼續(xù)對公共衛(wèi)生構(gòu)成真正的挑戰(zhàn)，特別是當短缺涉及治療癌癥、提供腸外營養(yǎng)或解決另一種嚴重醫(yī)療狀況(如抗生素短缺)的關(guān)鍵藥物時。盡管在過去的幾年里，新的短缺已經(jīng)趨于平穩(wěn)，但2022年由于藥品短缺明顯是充滿挑戰(zhàn)的一年。FDA已經(jīng)看到國內(nèi)和國外的制造商繼續(xù)面對質(zhì)量問題，并與產(chǎn)能受限作斗爭。此外，對用于治療COVID-19、呼吸道合胞病毒(RSV)和季節(jié)性流感等傳染病的一些產(chǎn)品的需求也發(fā)生了巨大而迅速的變化，這給藥品供應鏈帶來了額外的壓力，使FDA和制造商更難以避免藥品短缺。

       短缺可能會延遲或不能對患者提供所需的護理，從而造成醫(yī)療護理的潛在失誤。藥物短缺還可能導致醫(yī)護人員不得不使用二線替代藥物；與短缺的藥物相比，這些替代藥物的效果可能較差，或帶來額外的風險。如下所述，在現(xiàn)有的法律和監(jiān)管框架內(nèi)工作，F(xiàn)DA使用了各種方法來防止短缺，并與制造商和其他利益相關(guān)者合作。FDA對亞硝胺雜質(zhì)的調(diào)查是藥政當局如何繼續(xù)采取措施確保藥品安全的一個例子，同時通過使用加速審評和加速檢查等工具來努力減輕和防止未來的藥品短缺。

       在2022年，F(xiàn)DA與制造商合作，成功避免了大量藥物短缺，幫助防止了222種藥品短缺。看一下近年來數(shù)據(jù)的對比，F(xiàn)DA在2020年幫助防止了199種藥品短缺，在2021年幫助防止了317種藥品短缺。關(guān)于FDA預防藥品短缺的歷史信息，參見圖2。圖2顯示了FDA從2010年到2022年預防的藥品短缺數(shù)量。

圖2

       第三部分：美國應對藥品短缺的法規(guī)和工作機制

       美國政府頒布了許多指令法案來幫助FDA解決藥品短缺問題，下面是4項主要的工作內(nèi)容:

       •   行政指令13588 -減少處方藥短缺

       •   美國FDA安全與創(chuàng)新法案(FDASIA)

       •   《冠狀病毒援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》(CARES Act)

       •   跨部門藥品短缺工作小組

       A.行政命令13588 -減少處方藥的短缺

       為了應對藥品短缺的急劇增加，美國總統(tǒng)于2011年10月31日發(fā)布了第13588號行政命令，承認：藥品短缺對公眾健康構(gòu)成了嚴重且日益嚴重的威脅，會危及患者安全，并加重醫(yī)生、醫(yī)院、藥劑師和病人的負擔，增加醫(yī)療保健費用。該行政命令承認需要采取多方面的方法來解決導致藥品短缺的諸多不同因素。行政命令指示FDA應采取措施，包括酌情加快藥品申請的審評速度，并要求制造商提前提供可能導致某些藥物短缺的生產(chǎn)停產(chǎn)通知，以幫助預防和減少當前和未來救命藥物供應的中斷。

       B . FDASIA

       隨著2012年7月9日FDASIA的頒布，F(xiàn)DA被賦予了與解決藥品短缺相關(guān)的重要新權(quán)力。例如FDASIA第1001條修訂了FDCA，通過要求大多數(shù)支持生命、維持生命和治療的處方藥的制造商，擴大早期通知規(guī)定的范圍，或用于預防或治療使人衰弱的疾病或病癥(無論批準或未批準)，通知FDA永 久停產(chǎn)或暫時中斷生產(chǎn)，這可能導致藥物在美國的供應有意義的中斷。此外，經(jīng)FDASIA修訂的FDCA允許FDA通過法規(guī)要求生物制藥公司提前通知生產(chǎn)中的此類停產(chǎn)或中斷。

       經(jīng)FDASIA修訂的FDCA要求FDA向未按照FDCA第506C條通知FDA的公司發(fā)送不合規(guī)信函。FDA已發(fā)送了10封此類信函，其中包括2022年的一封不合規(guī)信函。

       FDASIA關(guān)于處方藥短缺的其他要求包括改善FDA關(guān)于短缺的內(nèi)部和外部溝通機制，改善FDA和DEA之間關(guān)于管制物質(zhì)短缺的溝通，以及制定戰(zhàn)略計劃以加強FDA對預防和減輕藥物短缺的響應。

       C.冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案（CARES ACT）

       《冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》于2020年3月27日簽署成為法律，以幫助應對COVID-19大流行，并緩解COVID-19對經(jīng)濟的影響。此外，《冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》修訂了FDCA，以包括旨在增強FDA識別、預防和減輕可能的藥物短缺的能力的權(quán)力，其中包括增強FDA對藥物供應鏈的監(jiān)督能力。加強FDA識別、預防和減輕藥品短缺能力的具體授權(quán)包括:

       •   對FDCA第506C(a)條的修訂，擴大了對某些藥物制造商的要求，要求他們向FDA提供可能導致供應中斷的永 久性停產(chǎn)和中斷生產(chǎn)的信息。

       •   修訂FDCA第506C(g)條，要求FDA優(yōu)先考慮并酌情加快對某些藥品申請和檢查的審核，這些申請和檢查有助于減輕或防止第506C(a)條所涵蓋的藥物短缺。

       •   在FDCA中增加了第506C(j)條，要求FDCA第506C(a)條所述藥物的制造商或藥物中用于制劑或給藥的任何活性藥物成分(API)或任何相關(guān)醫(yī)療器械的制造商酌情制定、維護和實施冗余風險管理計劃，以識別和評估藥品供應的風險，適用于生產(chǎn)藥品或原料藥的每個企業(yè)。

       •   對FDCA第510(j)條的修訂，要求根據(jù)FDCA第510條注冊的藥品制造商每年報告其藥品制造、制備、生產(chǎn)、組合或加工用于商業(yè)銷售的每種藥物的數(shù)量。

       這些修正案于2020年9月23日生效。

       D. 成立跨部門藥品短缺工作小組

       2018年6月，應31名美國參議員和104名眾議院議員的請求，食品和藥物專員成立了跨部門藥品短缺工作小組，以確定藥物短缺的根本原因，并提出解決這些問題的建議。工作小組全面審查了藥品短缺的所有驅(qū)動因素，并確定了今后預防或減輕短缺的潛在方法。為了確保FDA不會忽視任何驅(qū)動因素或解決方案，工作組不僅包括FDA的高級領(lǐng)導，還包括來自幾個聯(lián)邦機構(gòu)的領(lǐng)導，包括醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心(CMS)和退伍軍人事務部(VA)。

       CMS和VA共同為數(shù)百萬美國人提供或支付處方藥。國防部、聯(lián)邦貿(mào)易委員會和(隸屬于美國衛(wèi)生與公眾服務部的)備災與應對助理部長辦公室也派代表參加了工作組。

       工作組于2018年11月27日通過公開會議邀請公眾參與；建立了接收評論的摘要；并邀請利益相關(guān)方參加一系列聆聽會議。2019年10月，工作組發(fā)布了《藥物短缺:根本原因和潛在解決方案》報告，確定了藥物短缺的根本原因，并為政府和行業(yè)提供了解決這些問題的建議。該報告于2020年2月21日更新，其中包括關(guān)于產(chǎn)量增加和短缺后供應恢復的經(jīng)濟分析內(nèi)容的修訂意見。雖然工作組的工作以報告結(jié)束，工作組本身不再開會，但FDA定期召開內(nèi)部會議，以監(jiān)測和討論潛在的和正在進行的短缺。

       第四部分：FDA在2022年度采取的應對藥品短缺措施

       為了應對藥品短缺，F(xiàn)DA在2022年度采取了很多積極措施，下面選擇典型信息摘編如下：

       ◆在2022年，F(xiàn)DA收到了來自150家不同制造商的1293種潛在藥物和生物制品短缺情況的通知。FDA繼續(xù)看到更多的遵守通知要求，越來越多的制造商每年向FDA通報潛在的短缺問題。

       ◆加強了各部門溝通力度。例如CDER/OC和FDA監(jiān)管事務辦公室(ORA)的現(xiàn)場調(diào)查人員對FDA對藥物短缺的迅速反應至關(guān)重要。這兩個小組在藥品短缺方面有各自的職能。首先，CDER/OC與DSS就該辦公室內(nèi)正在審查的關(guān)于警告信和其他監(jiān)管或執(zhí)法行動的建議進行溝通;這種溝通有助于確定供應是否可能受到影響，以及是否應采取額外措施以盡可能減輕潛在的短缺。其次，ORA的實地調(diào)查人員通常在生產(chǎn)設施進行檢查，并向CDER報告他們的發(fā)現(xiàn)。這些程序?qū)DA預防和減輕潛在藥物短缺的努力至關(guān)重要。

       ◆加快FDA對試圖恢復生產(chǎn)的受影響制造商提交的材料的檢查和審查;

       ◆加快FDA對有興趣開始新生產(chǎn)或增加現(xiàn)有短缺產(chǎn)品生產(chǎn)的競爭實體提交的檢查和審查;

       ◆加快放行受CBER或CDER監(jiān)管的大量特定許可生物產(chǎn)品；

       ◆審查延長到期日的請求;

       ◆對醫(yī)療必需藥品的新來源實行臨時管理靈活性;

       估計2023年6月初緊急允許山東齊魯制藥抗癌藥進入美國市場，就是這樣操作的典型案例。

       ◆制定風險緩解措施，以便在未達到質(zhì)量保證要求的情況下放行單個批次的藥品。

       ◆FDA在2022年加快了對199份申報材料的審查。

       ◆為了解決2022年藥品短缺問題，F(xiàn)DA對30家企業(yè)進行了優(yōu)先檢查。

       ◆改進FDA和DEA之間關(guān)于受控物質(zhì)潛在短缺的協(xié)調(diào)和溝通的條款。為了幫助簡化和改善溝通，F(xiàn)DA和DEA制定了一份諒解備忘錄。2022年一年期間，DSS就潛在的短缺情況與DEA聯(lián)系了20次。

       ◆為了應對藥品短缺，實施靈活監(jiān)管。例如在2022年，F(xiàn)DA在87個案例中行使了監(jiān)管靈活性和自由裁量權(quán)，影響了76種產(chǎn)品FDA運用監(jiān)管靈活性和自由裁量權(quán)來防止或減輕短缺。例如:

       -過濾器配備了去除顆粒物質(zhì)的產(chǎn)品；

       -在將產(chǎn)品投放市場之前，完成了對產(chǎn)品質(zhì)量或鑒別的額外測試，例如建立第三方生產(chǎn)監(jiān)督，監(jiān)督質(zhì)量問題。

       ◆如果藥品制造商未按照法規(guī)及時上報停產(chǎn)信息，F(xiàn)DA會發(fā)出不合規(guī)信函以提醒和督促。例如自2014年以來，F(xiàn)DA已根據(jù)第506C(f)條發(fā)布了10份不合規(guī)函。FDA于2014年發(fā)出了前兩封此類信函，2016年又發(fā)出了兩封此類信函，2018年發(fā)出了三封，2019年發(fā)出了一封，2021年發(fā)出了一封，2022年發(fā)出了一封。2022年2月2日，F(xiàn)DA向百時美施貴寶公司發(fā)出了一封信。FDA發(fā)出的信函和從制造商收到的回復可在FDA的網(wǎng)站上查閱。

       ◆來自CDER藥品短缺數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，隨著時間的推移，新的短缺數(shù)量顯著減少。自2012年FD&C第506C(a)條規(guī)定的通知要求頒布以來，新短缺的總體趨勢有所下降。盡管在過去幾年中數(shù)量略有增加，但通知仍然有助于防止短缺。2020年有43個新藥短缺，2021年有41個新藥短缺，2022年有49個新藥短缺。

       另一個值得注意的數(shù)據(jù)點是，與往年相比，尚未解決的持續(xù)短缺的數(shù)量。截至2022年12月31日，F(xiàn)DA已經(jīng)確定了86個正在進行的CDER和CBER跟蹤短缺。這一數(shù)字在過去幾年中一直保持穩(wěn)定;2020年有86個持續(xù)短缺，2021年有83個持續(xù)短缺。圖3展示了每個自然年(從2013年到2022年)的年度持續(xù)藥物短缺數(shù)量。

圖3

       在2022年，F(xiàn)DA努力解決和防止藥品短缺，包括采取措施，鼓勵使用質(zhì)量管理成熟度(QMM)實踐，加快對猴痘相關(guān)生物制劑的審查，并與國外監(jiān)管機構(gòu)合作。這些和其他努力，如下所述，有助于確保基本產(chǎn)品的充足供應，即使在這個需求增加的時候，也代表了FDA許多辦公室審查人員的奉獻努力。

       第五部分：FDA在2022年度采取的主要措施

       A.積極推行質(zhì)量管理成熟度QMM

       CDER致力于建立一個計劃，以激勵藥品制造商投入實施QMM。QMM實踐幫助藥品制造商減少供應鏈中斷的可能性(由供應減少或需求增加引起)，并導致降低成本，提高客戶滿意度和更高的操作效率。CDER在2022年 QMM的具體成就包括:

       •   CDER完成了兩個評估最 佳實踐的試點項目，并制定了區(qū)分質(zhì)量管理水平的框架。

       •   CDER發(fā)布了一份關(guān)于QMM的白皮書，強調(diào)了該項目對不同利益相關(guān)者(患者、供應商、付款人、采購人、藥店和制藥商)的好處，并確定了影響項目發(fā)展的關(guān)鍵因素。

       •   CDER舉辦了QMM公開研討會(全球2000名與會者)，分享了試點項目的經(jīng)驗，并為FDA提供了征求反饋的機會。在400多名參加研討會調(diào)查的與會者中，99%的人認為藥品或原料藥的購買者應該“考慮生產(chǎn)它們的工廠的質(zhì)量管理”。

       •   關(guān)于質(zhì)量基準研究的同行評議期刊文章(基于與Dunn & Bradstreet和圣加侖大學的合作)發(fā)表了QMM試點(國產(chǎn)成品劑型和國外原料藥試點)的經(jīng)驗教訓。

       •   FDA咨詢委員會召開會議，一致投票贊成CDER建立質(zhì)量管理體系，工作正在積極進行中。

       B.加快對猴痘生物制劑的審查

       在2022年5月下旬，在美國報告猴痘疫情之后，F(xiàn)DA/CBER與其HHS合作伙伴加快了原計劃于2022年秋季向FDA提交的生產(chǎn)補充申請，以促進JYNNEOS、天花和猴痘活疫苗、非復制疫苗的生產(chǎn)，用于預防天花和猴痘疾病的18歲及以上成年人確定為天花或猴痘感染的高風險。在2022年5月收到JYNNEOS制造商Bavarian Nordic的補充申請后，F(xiàn)DA立即加快了審查速度，其中包括在2022年7月1日至7月8日期間對丹麥的生產(chǎn)設施進行檢查。

       在檢查完成后，F(xiàn)DA完成了對驗證產(chǎn)品質(zhì)量所需信息的評估，確定疫苗符合其質(zhì)量標準，并于2022年7月26日批準了JYNNEOS的補充生物制劑許可申請。鑒于新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生需求，F(xiàn)DA促進了預先向美國運送生產(chǎn)的劑量，并在美國分發(fā)和管理在歐洲工廠生產(chǎn)的額外劑量，以幫助應對猴痘爆發(fā)。

       C.與國外的監(jiān)管機構(gòu)合作

       2022年，美國和國外制造商的藥品短缺，人們?nèi)匀粨墓満蛯Ｍ庵圃斓囊蕾?。FDA繼續(xù)與國外監(jiān)管機構(gòu)的同事密切合作，并直接與制造商合作，以了解未來對供應中斷可能產(chǎn)生的影響。FDA目前沒有意識到亞洲或其他地區(qū)出口限制造成的短缺，盡管FDA繼續(xù)監(jiān)測與出口藥品，原材料和組件相關(guān)的供應的任何影響。如果情況發(fā)生變化，F(xiàn)DA將繼續(xù)依靠其與國外同行建立的關(guān)系來通知短缺監(jiān)測計劃，通知公眾并減輕供應限制的影響。

       D.應對Covid -19相關(guān)短缺風險

       COVID-19大流行增加了短缺的風險，因為住院患者，特別是危重患者對藥物的需求突然增加。事實上，在2022年，根據(jù)對短缺藥品類型的評估，F(xiàn)DA注意到用于治療COVID-19和其他傳染病的某些藥物的需求增加，特別是兒童用藥的短缺。

       為了應對這一風險，在2022年，DSS要求制造商不僅要評估他們的整個供應鏈(包括關(guān)鍵的起始材料、原料藥、包裝成分和成品劑型)，還要就出現(xiàn)的任何新問題進行溝通。此外，盡管如上所述，制造商被要求通知FDA某些永 久性停產(chǎn)和生產(chǎn)中斷，但FDA也在2022年要求制造商自愿提供額外信息(包括庫存水平、生產(chǎn)計劃和分銷數(shù)量)，以更好地了解供應鏈。雖然制造商沒有被強制要求提供這些信息，但它對FDA防止藥品短缺的工作非常有價值。

       E.應對需求的突然增長

       雖然大多數(shù)藥物短缺與質(zhì)量和GMP問題有關(guān)，但一些藥物短缺是需求增加的結(jié)果。FDA通常不會收到藥品制造商關(guān)于需求突然增加的通知或足夠的信息(與供應中斷導致的藥物短缺相反)，如果收到這些通知或信息，將使FDA能夠協(xié)助預防或減輕由需求增加導致的藥物短缺。

       第六部分：報告結(jié)論和對未來展望

       藥品短缺仍然是美國一個重大的公共衛(wèi)生問題，也是FDA的首要任務，特別是在COVID-19大流行期間。雖然在防止許多藥物短缺方面取得了重要進展，但FDA將繼續(xù)努力確保美國患者能夠獲得他們需要的藥物，并確保供應鏈體系更加穩(wěn)健。

       第七部分：筆者淺顯感悟

       ---應對藥品短缺，中國高層立法不足。雖然在2019年修訂發(fā)布的《藥品管理法》上面有促進藥品供應的條款，但是屬于原則性規(guī)定，具體措施缺失。

       ---到目前為止，在國家藥監(jiān)局官方無針對藥品短缺的專門主題網(wǎng)頁，信息分散。

       ---從國務院下屬部委層面看，應對藥品短缺的工作權(quán)限分散在工信部、衛(wèi)健委和藥監(jiān)局。但是跨部委協(xié)調(diào)機制不暢通。

       ---國家藥品短缺目錄和各省藥品短缺目錄不健全；據(jù)統(tǒng)計，目前只有少數(shù)省份發(fā)布本省藥品短缺目錄。

       ---中藥短缺很大程度上來自藥材價格上漲，但是由于藥材屬于農(nóng)產(chǎn)品，缺乏價格約束機制，目前藥材價格上漲導致中成藥短缺，已經(jīng)非常明顯。

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       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。