3月13日，跨國藥企（MNC）達(dá)成兩項(xiàng)收購交易：（1）賽諾菲將以每股25.00美元現(xiàn)金收購Provention Bio，股權(quán)價(jià)值約為29億美元；（2）輝瑞將以每股229美元現(xiàn)金收購Seagen，總企業(yè)價(jià)值約430億美元。

       賽諾菲29億美元收購Provention Bio

       3月13日，賽諾菲宣布將以每股25美元現(xiàn)金收購Provention Bio。Provention Bio是一家總部位于美國的自身免疫性疾病生物制藥公司，受此消息影響，公司股價(jià)盤前大漲263%。而此次收購將進(jìn)一步豐富賽諾菲在免疫介導(dǎo)疾病方面的藥物管線。

       而在此之前，賽諾菲曾與Provention Bio簽署一項(xiàng)共同推廣協(xié)議，共同在美國推廣Provention Bio的teplizumab。

       teplizumab是一種抗CD3單克隆抗體，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，抑制T細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的攻擊，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞不受破壞。2022年11月，teplizumab被FDA批準(zhǔn)用于延緩1型糖尿?。═1D）特定高危人群的疾病進(jìn)程，成為首 款能延緩1型糖尿病發(fā)作的藥物。

       此外，Provention Bio在研管線還包括多款產(chǎn)品，包括PRV-3297、PRV-101和PRV-015。

       • PRV-3279是一種針對B細(xì)胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗，同時(shí)結(jié)合CD32B和CD79B觸發(fā)對B細(xì)胞功能和自身抗體產(chǎn)生的抑制，從而在不引起B(yǎng)細(xì)胞耗竭的情況下調(diào)節(jié)B細(xì)胞。除具有阻斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和其他B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的病理生理學(xué)的潛力，PRV-3297還有潛力預(yù)防或降低生物療法的免疫原性，包括但不限于基因治療載體和轉(zhuǎn)基因。2021年2月，華東醫(yī)藥與Provention Bio簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得PRV-3279用于治療SLE以及預(yù)防或降低基因治療的免疫原性這兩項(xiàng)適應(yīng)證在大中華區(qū)（含中國大陸，中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)）的獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       • PRV-101是一種多價(jià)滅活柯薩奇B組病毒（CVB）候選疫 苗，針對與T1D自身免疫相關(guān)的所有5種關(guān)鍵CVB毒株。該藥是Provention Bio從Vactech Oy公司引進(jìn)，旨在預(yù)防急性CVB感染，并在因遺傳易感性而風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體中，防止CVB引發(fā)的胰 腺β細(xì)胞自身免疫損傷（通常進(jìn)展為T1D）和腸細(xì)胞損傷（可能導(dǎo)致腹腔疾病）。2021年10月，PRV-101首次人體研究PROVENT中期分析取得陽性結(jié)果：PRV-101具有良好的耐受性，沒有出現(xiàn)因治療引起的嚴(yán)重不良事件、特別關(guān)注的不良事件或?qū)е卵芯客Ｋ幓蛲顺鲅芯康牟涣际录?。而且，PRV-101顯示出以劑量依賴性方式誘導(dǎo)針對疫 苗中包括的所有CVB血清型的高滴度病毒中和抗體。這些抗體可介導(dǎo)對CVB的保護(hù)作用。

       • PRV-015（AMG714）是一種新型抗IL-15的單克隆抗體，最初由安進(jìn)開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，之后被開發(fā)用于乳糜瀉。2015年，安進(jìn)將AMG714授權(quán)給Celimmune LLC（2017年被安進(jìn)收購）。2018年11月，安進(jìn)與Provention Bio達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)PRV-015（AMG714）。2018年消化疾病周上公布的2項(xiàng)2a期研究數(shù)據(jù)表明：PRV-015具有治療乳糜瀉和難治性II型乳糜瀉（RCD-II）的潛力，并確認(rèn)了IL-15在非反應(yīng)性乳糜瀉及RCD-II中發(fā)揮了中心作用。

       輝瑞430億美元收購Seagen

       3月13日，輝瑞宣布將以每股229美元現(xiàn)金收購Seagen，總企業(yè)價(jià)值約430億美元。受此消息影響，Seagen美股盤前漲逾20%。值得一提的是，該項(xiàng)交易金額是2020年至今交易金額最高的收購案。

       Seagen是一家專注于開發(fā)基于抗體療法的治療癌癥的生物醫(yī)藥公司，目前公司已有4款上市藥物，即Adcetris（brentuximab vedotin）、Padcev（enfortumab vedotin）、Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）和Tukysa（tucatinib）。

       • Adcetris是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由CD30蛋白靶向單抗和微管破壞劑（MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成。CD30蛋白是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（HL）及系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）的明確標(biāo)志物，Auristatin E可通過抑制微管蛋白的聚合作用阻礙細(xì)胞分裂。目前，Adcetris已在美國獲批6項(xiàng)成人適應(yīng)癥：（1）聯(lián)合阿霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪（AVD），一線治療先前未接受過治療（初治）的III期或IV期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）；（2）接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）鞏固術(shù)后有升高的復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的cHL；（3）接受自體HSCT治療失敗、或不適合自體HSCT且接受至少2種多藥化療方案失敗的cHL；（4）聯(lián)合環(huán)磷酰胺+阿霉素+強(qiáng)的松，一線治療先前未接受過治療（初治）的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）或其他表達(dá)CD30的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤和未另行規(guī)定的PTCL；（5）先前接受過至少一種多藥化療方案治療失敗的sALCL；（6）先前已接受過系統(tǒng)治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL）或表達(dá)CD30的蕈樣肉芽腫（MF）。此外，Adcetris還于2022年11月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理劑量強(qiáng)化化療AVE-PC（阿霉素、長春新堿、依托泊苷、強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺），用于治療2歲及以上、先前未接受過治療的高危經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）兒科患者。

       • Padcev是一種首 創(chuàng)的ADC藥物，由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單抗enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。2019年12月，Padcev被美國FDA加速批準(zhǔn)用于既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在手術(shù)前（新輔助，neoadjuvant）或手術(shù)后（輔助，adjuvant）或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。2021年7月，Padcev獲得FDA常規(guī)批準(zhǔn)，并獲得FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥：用于治療沒有資格接受順鉑化療、且既往接受過一線或多線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者。

       • Tivdak是一種靶向組織因子（TF）的ADC藥物，由TF靶向單抗tisotumab和細(xì)胞毒制劑MMAE偶聯(lián)而成。TF是一種參與腫瘤信號傳導(dǎo)和血管生成的蛋白質(zhì)，在絕大多數(shù)宮頸癌患者和許多其他實(shí)體瘤（包括卵巢、肺、胰 腺、結(jié)直腸和頭頸部癌癥）中過度表達(dá)。2021年09月，Tivdak被FDA批準(zhǔn)用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。

       • Tukysa是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2020年4月，該藥在美國被FDA批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除并且先前已接受過一種或多種抗HER2方案治療轉(zhuǎn)移性疾病的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，包括發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。2021年2月，該藥在歐盟被批準(zhǔn)聯(lián)合曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），用于治療先前已接受過至少2種抗HER2方案的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

       此外，Seagen在研管線還有多款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（詳見下表），涉及ADC、單抗（即SEA-CD70）、雙抗（SGN-BB228）。

       disitamab vedotin，即榮昌生物引進(jìn)的維迪西妥單抗，目前已在國內(nèi)獲批2個(gè)適應(yīng)癥：至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJ）;既往接受過系統(tǒng)化療且 HER2 表達(dá)為免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2021年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，授權(quán)Seagen在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）以外區(qū)域開發(fā)和商業(yè)化disitamab vedotin。

       ladiratuzumab vedotin是一種由LIV-1靶向單抗和一種微管破壞劑（MMAE）組成的ADC（研究發(fā)現(xiàn)LIV-1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肺癌、頭頸癌、食管癌和胃癌等實(shí)體瘤中過表達(dá)，但在正常組織有限表達(dá)）。2020年9月，Seagen與默沙東達(dá)成合作，在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化該藥。

       SEA-CD70是一款靶向CD70的非巖藻糖基化單抗，目前正在開展1期臨床試驗(yàn)，評估其針對MDS和AML患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)以及抗腫瘤活性。2019年11月，百濟(jì)神州獲得在亞洲（除日本）以及部分其他地區(qū)開發(fā)SEA-CD70的權(quán)利。

       SEA-TGT是一款靶向TIGIT的單克隆抗體，單藥或與抗PD-1抗體聯(lián)用均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和治療效果。SGN-B6A是一款靶向整合素β的新型ADC藥物，已在針對非小細(xì)胞肺癌的臨床前研究中顯示出廣泛的抗腫瘤活性，并在整合素β高表達(dá)模型中顯示出最 佳反應(yīng)。SGN-STNV是一款靶向Sialyl Thomsen-nouveau（STn）的ADC藥物，STn是一種腫瘤相關(guān)的碳水化合物抗原（TACA），在多種癌癥如乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌中過度表達(dá)。早期實(shí)體瘤研究模型顯示GN-STNV具有與其他類似ADC藥物相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性。

       Seagen是ADC藥物行業(yè)先行者，若收購成功將進(jìn)一步加強(qiáng)“宇宙第一大藥廠”輝瑞的地位。輝瑞憑借新冠藥物和疫 苗業(yè)務(wù)，2022年?duì)I收首次千億美元。不過輝瑞并不是Seagen的首位追求者，2022年7月，默沙東曾與Seagen擬達(dá)成約400億美元的交易價(jià)格。