近日，ADC管線交易熱度不下，交易金額不斷刷新。2月23日，康諾亞宣布其附屬公司KYM Biosciences（康諾亞擁有70%權(quán)益）與阿斯利康訂立全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。CMG901是康諾亞集團(tuán)與樂普生物共同開發(fā)的一款靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，其含有Claudin 18.2特異性抗體、可裂解連接子及毒 性載荷MMAE。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得CMG901的研究、開發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家全球許可等；作為回報，KYM Biosciences將收取6300萬美元的預(yù)付款，并在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多11.25億美元的額外潛在付款。

       2月26日，輝瑞洽購ADC先驅(qū)公司Seagen的消息流出，交易規(guī)模達(dá)到300億美元。而去年7月，就有傳聞默沙東欲收購Seagen，交易或高達(dá)400億美元，最終似乎因?yàn)閮r格問題兩家公司未達(dá)成共識。

       四天兩項(xiàng)交易流出，ADC熱度再次暴漲。目前，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，2021年全球銷售額達(dá)到52.21億美元，2014-2021年均復(fù)合增長率約30%。隨之而來的，是ADC CDMO（即合同開發(fā)和制造組織）賽道的崛起。

       全球已獲批ADC藥物（來源：IQVIA研究、中信證券、公開資料）

       ADC藥物為何"愛外包"？

       ADC （Antibody-Drug Conjugate），抗體偶聯(lián)藥物，其包含三個構(gòu)成要素：抗體（Antibody）、連接子（Linker）、細(xì)胞毒素（Payload）。其中，抗體部分使用的是高度靶向特異性強(qiáng)的單抗藥物，能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞；細(xì)胞毒素部分使用的是高毒 性的小分子毒素，加強(qiáng)了殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；Linker是連接兩個功能分子的鏈狀工具分子，可以用來合成ADC。

       理想的 ADC 藥物應(yīng)該能夠在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，準(zhǔn)確到達(dá)治療靶點(diǎn)，并最終在靶點(diǎn)（如癌細(xì)胞）附近釋放細(xì)胞毒 性藥物起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

       ADC藥物要求生產(chǎn)企業(yè)不僅需要掌握單抗和生物偶聯(lián)的開發(fā)和制造，還要能開發(fā)連接子和毒素，制造難度非常大。因此很多企業(yè)選擇了外包，默沙東的ADC基地在去年9月就發(fā)布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)目前正在開發(fā)的ADC項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)70%以上都交給了專業(yè)的外包機(jī)構(gòu)。

       第一三共也已明確表示：未來五年內(nèi)向ADC和雙抗技術(shù)投入136億美元，其中在供應(yīng)鏈上投入23億美元，大量花費(fèi)會付給CDMO機(jī)構(gòu)。

       因此，廣闊的市場前景和高漲的研發(fā)熱情以及較高的外包率，給CDMO提供了極大的發(fā)展機(jī)遇。不過CDMO自身，鮮有能"一站式"解決ADC生產(chǎn)的能力，于是眾多的收購與聯(lián)合應(yīng)運(yùn)而生。

       ADC CDMO的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

       •藥明合聯(lián)

       2021年7月，藥明生物與藥明康德旗下合全藥業(yè)共同成立合資公司--藥明合聯(lián)（WuXi XDC），專注于提供ADC及其他生物偶聯(lián)藥物的端到端CDMO服務(wù)，業(yè)務(wù)涵蓋抗體和其他偶聯(lián)生物藥、連接子/化學(xué)有效載荷、偶聯(lián)原液及制劑等研發(fā)、工藝和生產(chǎn)領(lǐng)域。在技術(shù)合作上，藥明生物ADC研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了創(chuàng)新技術(shù)平臺"WuXiDAR4TM"，該平臺提高了最終ADC產(chǎn)物DAR4的比例，從而提升偶聯(lián)效率。合全則依托大量毒素分子和連接子資源，為評估連接子/有效載荷物提供了靈活性，不僅可以提供MMAE/F、DM1/DM4等常用載荷藥物，還可以開發(fā)生產(chǎn)各種新型載荷藥物以及偶聯(lián)化合物。截至2022年上半年，藥明生物已在全球獲得76個ADC綜合項(xiàng)目，其中27個項(xiàng)目已提交IND。

       •博瑞醫(yī)藥&東曜藥業(yè)

       同樣是在2021年7月，博瑞醫(yī)藥與東曜藥業(yè)共同宣布，雙方將開展ADC CDMO服務(wù)戰(zhàn)略合作，助力創(chuàng)新藥物的研發(fā)和商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議，兩家企業(yè)共同為客戶提供ADC產(chǎn)品前期工藝開發(fā)、中間體規(guī)模放大和GMP生產(chǎn)服務(wù)。

       東曜藥業(yè)是國內(nèi)最早從事ADC藥物的企業(yè)之一，具有豐富的ADC藥物開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，并且有完善的生產(chǎn)設(shè)施和質(zhì)量體系來確保法規(guī)符合性。博瑞醫(yī)藥是國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)原創(chuàng)性新藥和高端仿制藥的先行者，已成功開發(fā)了多款高端仿制藥。此次合作根據(jù)雙方各自優(yōu)勢，分工如下：博瑞醫(yī)藥主要開發(fā)提供linker以及payload等中間體；東曜藥業(yè)將專注于單抗生產(chǎn)與ADC藥物CMC工藝開發(fā)、偶聯(lián)、制劑灌裝，并以GMP標(biāo)準(zhǔn)提供用于臨床前研究、臨床研究及商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)服務(wù)。另外，博瑞醫(yī)藥與東曜藥業(yè)均位于蘇州工業(yè)園區(qū)，避免了跨區(qū)域監(jiān)管的風(fēng)險，通過技術(shù)和資源互補(bǔ)，兩者實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。

       •臻皓生物

       2022年6月，皓元生物（40%）聯(lián)合生物藥CDMO領(lǐng)先企業(yè)臻格生物（60%）成立臻皓生物，搭建一站式ADC CDMO服務(wù)平臺。臻皓生物在工藝開發(fā)和偶聯(lián)技術(shù)上具備優(yōu)勢，精通賴氨酸和半胱氨酸偶聯(lián)工藝方法開發(fā)技術(shù)，引進(jìn)國際新型專利偶聯(lián)技術(shù)等，熟練掌握了偶聯(lián)技術(shù)以及純化、制劑工藝開發(fā)技術(shù)。

       •邁百瑞

       邁百瑞是中國較早成立的大分子生物藥物CDMO企業(yè)，致力于為全球藥企提供從研發(fā)到生產(chǎn)的一站式、定制化服務(wù)，也是全球少數(shù)可完整提供ADC藥物（Toxin/Linker-Toxin 合成、ADC偶聯(lián)及制劑生產(chǎn)）的一站式 CDMO 服務(wù)企業(yè)。邁百瑞憑借CHO培養(yǎng)與ADC技術(shù)平臺、豐富的CMC與注冊申報經(jīng)驗(yàn)，持續(xù)拓展國內(nèi)、國際市場。

       國內(nèi)主要ADC CDMO企業(yè)對比（圖片來源：天風(fēng)證券）

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)共有170余個ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的近60個。廣闊的市場前景和高漲的研發(fā)熱情以及較高的外包率，給CDMO提供了極大的發(fā)展機(jī)遇。ADC藥物本身的復(fù)雜性對研發(fā)、制備和生產(chǎn)工藝提出了極高的要求，供應(yīng)鏈管理及GMP管理也都帶來極大挑戰(zhàn)，藥企把專業(yè)壁壘極高的ADC業(yè)務(wù)外包給CDMO企業(yè)，不僅能彌補(bǔ)公司在團(tuán)隊(duì)、設(shè)施方面的不足，還能突破技術(shù)瓶頸、有效降低藥物開發(fā)成本，縮短藥品上市時間等。從全球范圍來看，追求"一站式"解決是ADC藥物CDMO企業(yè)吸引客戶的關(guān)鍵，隨著ADC的熱潮疊起，ADC CDMO的需求會被放大。根據(jù)Grand View Research預(yù)測，2021年ADC CDMO市場規(guī)模達(dá)到82億美元，2028年預(yù)計(jì)將會達(dá)到184億美元，是不可多得的藍(lán)海市場。

       參考來源：

       1. Lepu Biopharma and Keymed Jointly Announce Global Exclusive Licence Agreement with AstraZeneca for CMG901

       2. 藥明康德，《ADC分水嶺： CDMO選擇是通向成功的最后關(guān)隘》

       3. 藥明生物公告、博瑞醫(yī)藥年報、東曜藥業(yè)官網(wǎng)、臻皓生物官網(wǎng)

       4. 財(cái)經(jīng)網(wǎng)，《邁百瑞即將上市，國內(nèi)ADC CDMO風(fēng)口要到了嗎？》