近日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了諾華的瑞波西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）用于 II 期和 III 期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的激素受體陽性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療。這一批準(zhǔn)不僅涵蓋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）人群，還涵蓋了具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）患者。
作為一款CDK4/6抑制劑（CDK4/6i），此次瑞波西利新適應(yīng)癥人群的獲批，使得符合CDK4/6i輔助治療條件的獲益人群幾乎翻倍，可謂是在早期乳腺癌治療領(lǐng)域的又一里程碑進(jìn)展。該新進(jìn)展將對(duì)CDK4/6i的競(jìng)爭(zhēng)格局產(chǎn)生什么影響？
CDK4/6i研發(fā)現(xiàn)狀
CDK4/6i（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是細(xì)胞周期調(diào)控中的重要因子，是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以催化絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸化，同時(shí)與周期蛋白cyclin協(xié)同作用進(jìn)而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期。CDK可以和cyclin結(jié)合形成異二聚體，不同的cyclin-CDK復(fù)合物，通過CDK活性，催化不同底物磷酸化，而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞周期不同時(shí)相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)化作用。
由于CDK4/6在腫瘤中的表達(dá)水平較高，且過表達(dá)的CDK4/6能夠通過磷酸化Rb促進(jìn)G1/S轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而且研究發(fā)現(xiàn)，敲除CDK4/6基因可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此，CDK4/6已成為極具臨床潛力的靶點(diǎn)，尤其是在乳腺癌領(lǐng)域。
目前，全球已有五種CDK4/6i獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利、恒瑞的達(dá)爾西利以及先聲藥業(yè)/G1 Therapeutics的曲拉西利。其中，除了曲拉西利的獲批適應(yīng)癥為預(yù)防小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者化療造成的骨髓抑制外，其余上市CDK4/6i的適應(yīng)癥均在乳腺癌領(lǐng)域。
而且CDK4/6i賽道目前主要被輝瑞、諾華、禮來三家瓜分。此次瑞波西利再下一城，影響較大的就是阿貝西利。
瑞波西利 vs. 阿貝西利，誰更勝一籌
諾華的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）首次于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合一種芳香酶抑制劑（AI），作為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的一線治療。
隨后，瑞波西利又被FDA批準(zhǔn)用于治療HR +/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者，成為首 款聯(lián)合AI治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)、絕經(jīng)后女性患者的CDK4/6抑制劑。
近期，諾華公布了瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER2-早期乳腺癌患者輔助治療的III期NATALEE研究最新數(shù)據(jù)，該研究共納入5101 例 II-Ⅲ期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，并按1:1隨機(jī)分配至瑞波西利+內(nèi)分泌治療組或單獨(dú)內(nèi)分泌治療組。
最新4年隨訪結(jié)果再次證實(shí)了，瑞波西利強(qiáng)化輔助治療方案能夠?yàn)镮I-III期患者帶來持續(xù)的iDFS（無疾病生存期）獲益，且與對(duì)照組相比，兩組之間的 iDFS 絕 對(duì)獲益進(jìn)一步擴(kuò)大。具體結(jié)果為：中位隨訪 44.2 個(gè)月后，意向治療（ITT）人群中，瑞波西利組和對(duì)照組的4年iDFS絕 對(duì)獲益為4.9%（88.5% vs 83.6%，HR = 0.715，P＜0.0001）。而接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療后，II期亞組患者的4年iDFS絕 對(duì)獲益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亞組患者可提高5.1%。
基于此結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞波西利聯(lián)合AI用于II-III期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療。這一批準(zhǔn)涵蓋了N+和具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的N0患者。
這一批準(zhǔn)使得瑞波西利在早期乳腺癌方面，適應(yīng)癥范圍超過了禮來的阿貝西利。阿貝西利于2017年獲FDA批準(zhǔn)，用于治療HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2021年再次獲FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的EBC患者的輔助治療，并且要求這部分患者的Ki-67（細(xì)胞增殖標(biāo)志物）≥20%。隨后，新適應(yīng)癥取消了Ki-67評(píng)分的限制。
鑒于在乳腺癌領(lǐng)域適應(yīng)癥的拓展，阿貝西利在早期乳腺癌治療方面占據(jù)重要位置，2023年，其全球銷售額高達(dá)38.63億美元，今年上半年，銷售額為23.8億美元，潛力巨大。如今瑞波西利在淋巴結(jié)未受累（N0）EBC患者中獲批，使得其適應(yīng)癥得到進(jìn)一步拓展，勢(shì)必將對(duì)阿貝西利的市場(chǎng)占有率產(chǎn)生一定影響。
CDK4/6i市場(chǎng)格局面臨重新洗牌
前面我們已經(jīng)提到目前已獲批5款CDK4/6i，其中達(dá)爾西利和曲拉西利由于上市較晚，尚不能為公司帶來更多收益。而占據(jù)CDK4/6i賽道的主要是哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利。
哌柏西利作為全球第一款CDK4/6i，于2015年獲FDA加速批準(zhǔn)，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治療。隨后，又獲批與氟維司群聯(lián)合用于二線治療，以及與AI聯(lián)合作為一線治療方案。上市5年，其銷售額便突破了50億美元，被市場(chǎng)寄予厚望。
然而哌柏西利的"花期"太短，隨著阿貝西利和瑞波西利的加速?zèng)_擊，從2023年開始，哌柏西利的銷售額就出現(xiàn)了下滑。
而且，隨著核心專利于2023年在國內(nèi)到期，哌柏西利遭到了來自仿制藥的沖擊。2020年，齊魯?shù)倪甙匚骼z囊已在國內(nèi)獲批，成為首仿。隨后，豪森藥業(yè)、山香藥業(yè)等也相繼獲得了哌柏西利膠囊仿制藥的獲批。而且先聲藥業(yè)、奧賽康等企業(yè)也在積極布局。
在哌柏西利片仿制藥領(lǐng)域，石藥已于2024年6月獲得哌柏西利片的首仿批準(zhǔn)，而且正大天晴、齊魯制藥也有布局。
由于乳腺癌的發(fā)病率比肩肺癌，因此其市場(chǎng)潛力有目共睹。作為在此領(lǐng)域具有巨大治療潛力的CDK4/6抑制劑，自然成為各大藥企的必爭(zhēng)之地。據(jù)報(bào)道，2023年，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑，銷售總額就已達(dá)107.96億美元。隨著新適應(yīng)癥的獲批和更多仿制藥面世，CDK4/6i的競(jìng)爭(zhēng)格局將迎來大洗牌。
參考來源：
1.諾華公告
2.Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105. doi: 10.1038/s41571-023-00840-4. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38082107.
3.惠雪, 等. CDK4 /6抑制劑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2022, 30(17): 3225-3230.
4.CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies. DOI: 10.3892/ijmm.2022.5184.
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