6月28日，石藥集團(tuán)子公司歐意藥業(yè)的哌柏西利片獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是該藥物劑型的國(guó)內(nèi)首仿。
哌柏西利：占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)的一款CDK4/6抑制劑
哌柏西利原研公司為輝瑞，是一款小分子CDK4/6抑制劑，包括膠囊和片劑兩種劑型。哌柏西利膠囊于2015年2月首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER-2-）進(jìn)展期乳腺癌的一線、二線治療。作為全球首款獲批上市的CDK4/6抑制劑，在獲批當(dāng)年，哌柏西利便取得7.23億美元的全球銷售額。此后，又陸續(xù)拓展了3個(gè)新適應(yīng)癥。
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2018年7月，哌柏西利膠囊獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療。
2021年，哌柏西利全球銷售額已經(jīng)達(dá)53.92億美元，不過2022年該藥全球銷售額為51.2億美元，呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。2019年11月，哌柏西利片（75/100/125mg）獲FDA批準(zhǔn)上市，與膠囊劑型共用商品名Ibrance。據(jù)輝瑞財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)，2023年Ibrance的全球銷售額為47.53億美元。
隨著哌柏西利國(guó)內(nèi)化合物專利于2023年1月到期，國(guó)內(nèi)仿制藥躍躍欲試。齊魯制藥的哌柏西利膠囊在國(guó)內(nèi)已于2020年12月獲批上市，成為該品種國(guó)內(nèi)首仿。2022年，翰森制藥旗下豪森藥業(yè)、青峰醫(yī)藥旗下江西山香藥業(yè)的哌柏西利膠囊先后獲批上市。此外，先聲藥業(yè)、奧賽康、科倫、正大天晴等企業(yè)均有布局。
在片劑方面，布局哌柏西利片劑的藥企僅南京正大天晴、齊魯制藥和石藥集團(tuán)3家。除石藥歐意奪得首仿外，目前，南京正大天晴的哌柏西利片劑仿制藥申請(qǐng)正在接受藥監(jiān)局審查。齊魯制藥于2022年4月提交哌柏西利片的3類注冊(cè)申請(qǐng)，但未獲NMPA批準(zhǔn)。
市場(chǎng)紅海在即，但CDK4/6抑制劑賽道仍有機(jī)會(huì)
據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2020年全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬(wàn)，首次超過肺癌（221萬(wàn)），成為全球第一大癌癥。在乳腺癌患者中，HR+/HER2-是最常見的亞型，約占70%。長(zhǎng)久以來，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，不過，這類治療手段存在耐藥性難題。
CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，一定程度上解決了內(nèi)分泌治療耐藥難題，使患者的生存獲益獲得突破性改善。
CDK全稱為“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶”，是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的關(guān)鍵因子。目前已發(fā)現(xiàn)至少9種CDKs，編號(hào)為CDK1-CDK9。其中CDK4/6是人體細(xì)胞分裂增殖周期的關(guān)鍵蛋白，CDK4和CDK6控制著細(xì)胞從G1期到S期的轉(zhuǎn)變。在很多惡性腫瘤中，這兩種激酶過度活躍，表現(xiàn)出顯著活性。
CDK4/6通過與細(xì)胞周期蛋白D（CyclinD）結(jié)合，可磷酸化視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因（Rb），從而釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞進(jìn)入S期。因此CDK4/6抑制劑能夠?qū)⒓?xì)胞周期停滯在生長(zhǎng)期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
隨著CDK4/6抑制劑的上市，其聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一線、二線以及早期輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)，也改變了一部分HR+/HER2-乳腺癌患者內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)狀，可有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗，產(chǎn)生更優(yōu)效的臨床獲益。
目前，除了輝瑞的哌柏西利外，全球已上市的CDK4/6抑制劑還有諾華的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）、禮來的阿貝西利（abemaciclib，Verzenio）、G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利。其中，除了曲拉西利是獲批骨髓抑制適應(yīng)癥以外，其余獲批適應(yīng)癥均為乳腺癌治療。
CDK4/6抑制劑的興起為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準(zhǔn)治療帶來了突破性進(jìn)展與革命性變化，極大延長(zhǎng)了HR+乳腺癌患者的生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，隨著這一賽道入局者越來越多，哌柏西利的先發(fā)優(yōu)勢(shì)已不再，等待各玩家們的將是一場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)。
幸運(yùn)的是，乳腺癌只是CDK4/6抑制劑類藥物最早研發(fā)成功的適應(yīng)癥，后續(xù)隨著更多適應(yīng)癥的擴(kuò)展，CDK4/6抑制劑未來的市場(chǎng)規(guī)模有望超過百億美元，可容納更多玩家角逐。
主要參考資料：
1、國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)
2、Anne Fassl, Yan Geng, Piotr Sicinski, CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy, Science 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495.
3、Francesco Schettini. Elizabeth Gaughan, et al. Case report: Clinical success targeting BRAF- mutated, hormone receptor positive, HER2-negavtive advanced breast cancer patient with BRAF -inhibitor plus MEK -inhibitor. Frontier in Oncology：02,dec,2022.
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