乳腺癌是女性中最常見的一類癌癥，據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，超過肺癌（220萬例）成為全球第一大癌種。在乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2-是最常見的乳腺癌類型，約占乳腺癌患者的60%。一般來說，HR+乳腺癌患者可以通過使用氟維司群、阿那曲唑等藥物進行內(nèi)分泌治療，但容易耐藥。因此，此類乳腺癌患者進展到晚期，常常缺乏有效的治療方案。CDK4/6抑制劑的問世，使得情況大為改善，迅速改變了HR+晚期乳腺癌的治療格局。

       CDK4/6抑制劑作用機制

       CDK全稱為細胞周期蛋白依賴性激酶，是參與細胞周期調(diào)節(jié)的關鍵激酶，它在細胞周期的啟動和各個時期的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。CDK4/6通過與細胞周期蛋白D（cyclin D）形成復合物，磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb），釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，從而能夠觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到DNA復制期（S1期）。在HR+/HER2-乳腺癌中，由于CDK4/6過度活躍，因此，阻斷CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制至關重要。CDK4/6抑制劑通過有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，進而阻斷腫瘤細胞增殖，達到抑制乳腺癌細胞生長的目的。

       全球已上市5款CDK4/6抑制劑，國內(nèi)醫(yī)保助力放量

       現(xiàn)今，全球共上市5款CDK4/6抑制劑產(chǎn)品，而用于HR+/HER2-進展期乳腺癌的產(chǎn)品為4個，分別為輝瑞的哌柏西利（Ibrance，Palbociclib）、諾華的利柏西利（Kisqali，Ribociclib）、禮來的阿貝西利（Verzenio，Abemaciclib）以及恒瑞醫(yī)藥的達爾西利；另一個CDK4/6抑制劑曲拉西利（Cosela，Trilaciclib）由G1 Therapeutics研發(fā)，其獲批適應癥為"小細胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制"，在此先不做討論。

       輝瑞的Palbociclib（哌柏西利）是全球首 個獲批的CDK4/6抑制劑。2015年2月，F(xiàn)DA批準哌柏西利上市，用于治療晚期HR+/HER2-乳腺癌；其獲批憑借的是PALOMA-1研究的出色數(shù)據(jù)。PALOMA-1是一項II期臨床研究，研究共納入165例HR+/HER2-絕經(jīng)后不適合手術治療的轉(zhuǎn)移或局部復發(fā)乳腺癌患者，結果顯示，與來曲唑單藥相比，Palbociclib聯(lián)合來曲唑?qū)o進展生存期（PFS）從10.2個月提高到了20.2個月，且副作用可控。

       2018年，Palbociclib在中國獲批上市，用于與芬芳化酶抑制劑聯(lián)用作為HR+/HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。哌柏西利是中國市場第一個獲批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治療藥物。

       自2015年上市以來，Palbociclib就成為HR+/HER2-乳腺癌治療的重磅藥物，占據(jù)著CDK4/6抑制劑市場的大部分份額。2018年其銷售額為41.18億美元，2019年49.61億美元，2020年為53.92億美元。

       在2018年進入中國之前，輝瑞已將Palbociclib賣到了全球86個國家。進入中國后，歷經(jīng)兩年醫(yī)保談判均失敗。不過隨著后續(xù)禮來和諾華的加速沖擊，2021年，輝瑞首次宣布降價，每瓶售價從29799元降至13667元，降價幅度達到54%。

       諾華的Ribociclib是全球第二款獲FDA批準上市的CDK4/6抑制劑，其獲批主要基于一項名為MONALEESA-2的III期研究結果，結果顯示，Ribociclib聯(lián)合來曲唑與安慰劑聯(lián)合來曲唑相比，可顯著改善HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS[風險比(HR)=0.556，P=0.00000329]，安慰劑組的mPFS期為14.7個月。

       基于MONALEESA-2研究結果，2017年Ribociclib獲FDA批準聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療。今年2月，Ribociclib在國內(nèi)獲批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。

       禮來的Abemaciclib是全球第三款獲批的CDK4/6抑制劑。2018年2月，F(xiàn)DA批準 Abemaciclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療。

       此次批準是基于一項名為MONARCH-3的研究結果，研究共納入493例HR+/HER2-絕經(jīng)后、晚期乳腺癌患者，在經(jīng)過18個月隨訪后，中期結果顯示，Abemaciclib治療組沒有達到mPFS，安慰劑組mPFS為14.7個月。另外，Abemaciclib組的客觀緩解率為59%，安慰劑組為44%。

       2020年Abemaciclib在國內(nèi)獲批上市，在2021年底的醫(yī)保談判中，Abemaciclib成功納入醫(yī)保，成為首 款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。Abemaciclib進入醫(yī)保目錄后，迅速放量，銷售額增速高達48%。從市場份額來看，在國內(nèi)，從2022年開始，CDK4/6抑制劑市場的領軍地位已經(jīng)被Abemaciclib反超并牢牢占據(jù)。

       達爾西利做為恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新產(chǎn)品，于2021年12月在國內(nèi)獲批上市，適應癥為聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，其銷售情況暫未披露。

       隨著醫(yī)保談判常態(tài)化的進行，輝瑞的Palbociclib和恒瑞的達爾西利也都成功進入了2022版醫(yī)保目錄，這為國內(nèi)乳腺癌患者提供了更多用藥選擇。不過從醫(yī)保目錄報銷適應癥的覆蓋情況來看，Abemaciclib是唯一國家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應癥的CDK4/6抑制劑，它既可以和芳香化酶抑制劑聯(lián)用，也可以和氟維司群聯(lián)用，治療范圍覆蓋所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。此外，它還于2021年12月獲批聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2-、且Ki-67≥20%的早期高復發(fā)風險的成人乳腺癌患者的輔助治療，這也是目前國內(nèi)唯一一個被批準用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑。因此，未來較長時間內(nèi)Abemaciclib將會占據(jù)較大的競爭優(yōu)勢。

       國內(nèi)CDK4/6抑制劑進入國家醫(yī)保目錄情況

（來源：公開資料、2022版國家醫(yī)保目錄）

       原研/仿制前后夾擊，大戰(zhàn)一觸即發(fā)

       2020年，全球CDK4/6抑制劑市場規(guī)模達69.92億美元。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預測，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物市場份額的42%。

       CDK4/6抑制劑可以說是名副其實的黃金賽道，因此吸引著國內(nèi)諸多藥企爭相布局。除恒瑞外，國內(nèi)對于CDK4/6抑制劑的開發(fā)，還有山東軒竹、中國藥科大學、甘李生物、上海瀚森、正大天晴、貝達藥業(yè)、基石藥業(yè)、廣州必貝特等。

       除了創(chuàng)新藥以外，國內(nèi)CDK4/6抑制劑仿制藥競爭也相當激烈。在仿制藥方面，隨著 Palbociclib的專利到期，仿制藥已開啟了入局搶食模式，目前進行Palbociclib仿制注冊申報的企業(yè)有齊魯制藥、江蘇豪森、南京正大天晴、山東羅欣等；其中齊魯制藥4類仿制藥已于2020年12月獲批上市，拿下了國內(nèi)首仿。

       在中國乳腺癌患者中，HR+/HER2-型乳腺癌占據(jù)70%的比例，雖然早期通過內(nèi)分泌治療能夠得到較好的疾病控制，但是存在終身疾病復發(fā)的風險，而且中國的乳腺癌患者疾病發(fā)現(xiàn)時間相對較晚，不少患者初次確診即為晚期，因此CDK4/6抑制劑在中國的意義巨大，市場潛力也很大。隨著醫(yī)保的推進，毫無疑問，進一步提高患者用藥可及性對于企業(yè)和患者來說都是雙贏。

       主要參考資料：

       1、 CDK4/6 Inhibitors: Game Changers in the Management of Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer？cancernetwork.com.2018；

       2、 Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:25-35；

       3、 2022版醫(yī)保目錄。