近日，羅氏旗下基因泰克與基因編輯先驅(qū)公司Sangamo Therapeutics, Inc.(簡稱Sangamo)達成合作協(xié)議，共同開發(fā)靜脈注射基因組藥物來治療包括阿爾茲海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。
根據(jù)協(xié)議條款，Sangamo負責完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓和某些臨床前活動，基因泰克負責所有臨床開發(fā)、監(jiān)管互動、制造和全球商業(yè)化?；蛱┛祟A(yù)計將向Sangamo支付5000萬美元的前期許可費和階段性付款。Sangamo還有資格獲得高達19億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑。
首次利好消息影響，Sangamo的股價上漲了29%。這次合作讓原本掙扎在破產(chǎn)邊緣的Sangamo成功“續(xù)命”。據(jù)Sangamo發(fā)布的最新財報，截至2024年6月31日，公司賬上現(xiàn)金及其等價物僅余下2780萬美元，勉強能夠再維持3個月，至本年度第三季度。
作為基因治療領(lǐng)域的先驅(qū)，Sangamo為何走到今天的地步？
做ZFN領(lǐng)域的孤勇者
Sangamo成立于1995年，總部位于美國加州Richmond。公司主要聚焦于基因組編輯、基因調(diào)控和細胞治療平臺技術(shù)。
目前基因編輯技術(shù)主要有三類：鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)、TALEN（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）基因編輯技術(shù)、以及2020年獲得諾貝爾獎的CRISPR-Cas9技術(shù)。
其中ZFN基因編輯技術(shù)發(fā)現(xiàn)于上世紀90年代末，是首 個問世的基因編輯工具。鋅指（zinc finger）是一種小的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模體，其特征在于配合一個或多個鋅離子以穩(wěn)定折疊，形成手指狀外觀。鋅指蛋白對基因調(diào)控起著重要作用，其能夠識別DNA上的特定序列，而通過將不同的功能蛋白域與ZFP（鋅指DNA結(jié)合蛋白）結(jié)合，可以讓轉(zhuǎn)錄因子特異性地抑制或激活特定基因的表達。
值得一提的是，從一開始，ZFN基因編輯技術(shù)就被Sangamo公司壟斷，近三十年來，Sangamo是該技術(shù)的主要專利持有者，獲得了包括鋅指蛋白設(shè)計、篩選、優(yōu)化、實驗室和臨床應(yīng)用相關(guān)的數(shù)個關(guān)鍵專利。由于Sangamo的研究和開發(fā)工作，ZFN在基因編輯領(lǐng)域取得了多項第一：第一個編輯人類細胞基因、第一個編輯體外基因和第一個編輯體內(nèi)基因。
Sangamo公司在ZFN技術(shù)上的豐富經(jīng)驗，使其于2012年在納斯達克順利上市，并陸續(xù)完成三輪融資：2013年9月，融資742萬美元；2018年2月，獲得美國國家衛(wèi)生研究院1100萬美元撥款；2018年4月，獲得加利福尼亞再生醫(yī)學研究所800萬美元撥款。
除此之外，Sangamo還收到制藥巨頭們拋出的橄欖枝。
2017年5月及2018年3月，輝瑞先后兩次與Sangamo合作，分別開發(fā)A型血友病、肌萎縮性側(cè)索硬化、額顳葉變性等疾病的新型藥物；目前，兩家合作開發(fā)的用于治療A型血友病的giroctocogene fitelparvovec，已進入臨床III期。同一年，賽諾菲子公司Bioverativ、吉利德子公司Kite均與Sangamo達成合作協(xié)議。
2020年2月，Biogen與Sangamo宣布達成一項全球獨家合作協(xié)議，Biogen獲得來自Sangamo的ST-501（用于治療Tau蛋白病變，如阿爾茨海默病等）、ST-502（用于治療包括帕金森病在內(nèi)的突觸核蛋白?。?，以及一個未披露靶點的神經(jīng)肌肉疾病項目的全球獨家權(quán)利。
2020年7月，諾華與Sangamo簽訂合作協(xié)議，將利用Sangamo的專有ZFN基因編輯技術(shù)開發(fā)并商業(yè)化基因療法，解決包括自閉癥（ASD）在內(nèi)的三種神經(jīng)發(fā)育障礙。
各大MNC的合作，為Sangamo帶來源源不斷的現(xiàn)金流，一時間，Sangamo成為資本市場的香餑餑。
Sangamo困于自建的專利堡壘
與CRISPR技術(shù)相比，ZFN基因編輯技術(shù)主要有基因修復(fù)方式多樣、精準更換基因、對基因表達強度影響較小等優(yōu)點。
雖然ZFN技術(shù)自問世以來，有多家研究機構(gòu)試圖對其進行優(yōu)化，但Sangamo始終將ZFN整套技術(shù)體系的專利權(quán)牢牢掌握在自己手中，由于Sangamo的壟斷，ZFN技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化遠遠落后于CRISPR技術(shù)。Sangamo在ZFN領(lǐng)域遲遲未見突破（至今未有產(chǎn)品獲批上市），在授權(quán)合作上也迎來大潰敗。
2022年，賽諾菲終止了合作協(xié)議，將鐮狀細胞病候選藥物BIVV-003的開發(fā)權(quán)益退還給Sangamo；2023年，諾華表示將終止與Sangamo簽署的一項研究基因調(diào)控療法以治療三種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的協(xié)議。同一年，渤健也表示終止與Sangamo就治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法達成的協(xié)議。
為了維持生存，Sangamo自2023年4月以來已經(jīng)裁員360多名員工，并關(guān)閉了加州和法國的制造和研究設(shè)施。系列的臨床挫折和不斷變化的優(yōu)先事項讓投資者感到失望，Sangamo的股票（SGMO）自2020年底的近期高點以來已下跌超過95%。
靠羅氏成功續(xù)命，Sangamo能否迎來重生？
此次羅氏伸出的橄欖枝，對于現(xiàn)金流即將枯竭的Sangamo來說，無疑是救命稻草，有望支撐Sangamo運營至2025年第一季度。
發(fā)展至今，Sangamo尚擁有19條有積極進展的管線，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤、神經(jīng)疾病、腸道疾病、單基因遺傳病等領(lǐng)域。
目前進展最快的一款藥物是與輝瑞合作開發(fā)的用于治療A型血友病的基因療法giroctocogene fitelparvovec，前不久已宣布該療法的III期臨床試驗成功，達到了主要和次要終點。根據(jù)協(xié)議，達到某些監(jiān)管和商業(yè)里程碑后，Sangamo有資格從輝瑞獲得高達2.2億美元的里程碑付款。
在CRISPR發(fā)明之前，Sangamo曾被視為基因編輯生物技術(shù)公司的鼻祖。但運營策略的不同，造成如今兩種技術(shù)冰火兩重天的局面。好在Sangamo已在不斷拓展新方向，這家老牌基因療法公司會有東山再起的一天嗎？我們拭目以待。
主要參考資料：
1、Laity, J. H., Lee, B. M. & Wright, P. E. Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity. Current opinion in structural biology 11, 39-46, doi:10.1016/s0959-440x(00)00167-6 (2001).
2、Biogen and Sangamo Announce Global Collaboration to Develop Gene Regulation Therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, Neuromuscular, and Other Neurological Diseases.
3、Carroll, D. Genome engineering with zinc-finger nucleases. Genetics 188, 773-782, doi:10.1534/genetics.111.131433 (2011).
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