隨著行業(yè)對于罕見病領域的不斷關注以及投入，近幾年罕見病藥物也不斷迎來重大突破，在過去四五年的時間里，美國FDA批準的孤兒藥數(shù)量（美國《孤兒藥法案》將罕見病定義為在美國影響不到 20 萬人的任何疾病或病癥）已經(jīng)占到了創(chuàng)新藥批準總數(shù)的一半以上，在這背后離不開以FDA為代表的藥監(jiān)機構的審評支持，更離不開產(chǎn)業(yè)界對于罕見病藥物的不斷投入。       

圖1：FDA2010年-2023年批準的孤兒藥占創(chuàng)新藥批準比例（FDA官方數(shù)據(jù)）     

       但終究罕見病藥物開發(fā)公司需要在藥物的商業(yè)推廣中尋求平衡和利潤，由于罕見病領域患者實屬有限，在一定程度上也直接導致了近幾年一款又一款天價藥物的誕生。在今年上半年，Orchard Therapeutics的早發(fā)性異染性腦白質營養(yǎng)不良（MLD）一次性基因療法Lenmeldy獲FDA批準上市，定價425萬美元，一舉成為了全球當前最昂貴的藥物。盡管Lenmeldy的批準為MLD的患者帶來了曙光，但其如此高昂的定價相信一定會讓患者望而卻步，而在一款又一款天價藥物的誕生的背后，不僅是讓患者以及支付體系望而卻步，也讓開發(fā)公司的商業(yè)化舉步維艱，這一切也都反映出了所有行業(yè)參與者的無奈。       

       01 盤點全球最昂貴的五款藥物      

        No.1 Lenmeldy--425萬美元/劑       

       Lenmeldy (atidarsagene autotemcel)是一款基因療法藥物，由Orchard Therapeutics開發(fā)，2024年獲得FDA批準用于治療早發(fā)性異染性腦白質營養(yǎng)不良（MLD）。MLD是一種影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的使人衰弱的罕見遺傳疾病。是由一種名為芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，導致細胞中硫酸鹽（脂肪物質）的蓄積。這種蓄積會對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，表現(xiàn)為運動和認知功能的喪失甚至早亡。據(jù)估計在美國每40000人中就有一人患有MLD。MLD沒有治愈方法，治療通常側重于支持性護理和癥狀管理。       

       Lenmeldy是一種一次性、個性化單劑量輸注，由患者自身造血干細胞（HSC）制成，這些干細胞經(jīng)過基因修飾，包括ARSA基因的功能拷貝。從患者身上收集干細胞，并通過添加ARSA基因的功能拷貝進行修飾。經(jīng)過修飾的干細胞被輸回患者體內，在骨髓中植入（附著和繁殖）。經(jīng)過修飾的干細胞為身體提供產(chǎn)生ARSA酶的骨髓（免疫）細胞，ARSA酶有助于分解有害的硫酸鹽蓄積，并可能阻止MLD的進展。在治療之前，患者必須接受高劑量化療，去除骨髓中細胞，以便用Lenmeldy中的修飾細胞替換。      

       在歐洲Lenmeldy的定價策略略低于美國，數(shù)據(jù)顯示其德國為定價約為240萬美金/劑，英國則為310萬美金。到目前為止，Lenmeldy 已在意大利、丹麥、德國、英國、法國、挪威和荷蘭等國家獲得了市場準入，但銷售額僅僅只有1270萬美金，這意味著只有極少數(shù)患者獲得了治療。盡管如此，GlobalData還是預計這款藥物在2029年可以達到1億美金的收入。       

       No.2 Hemgenix--350萬美金/劑；Beqvez--350萬美金/劑     

       在Lenmeldy獲批之前，同為基因療法的Hemgenix是全球價格最高的藥物。2022年11月22日，CSL Behring和unique的B型血友病基因療法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）獲FDA批準上市，成為首 個獲批治療這種罕見疾病的基因療法。據(jù)悉，該藥每劑的價格高達350萬美元，是彼時全球最昂貴的藥物。血友病B（hemophilia B，HB）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，由凝血因子Ⅸ基因突變導致凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏的一種疾病。       

       Beqvez由輝瑞開發(fā)在今年4月獲得FDA批準，同樣也是一款用于治療B型血友病基因療法，而作為第二款獲批用于此適應癥的基因療法，Beqvez的定價同樣也是350萬美金/劑。根據(jù)報道，Hemgenix在截止至2023年6月的全年中，收入接近12億美元；在2023年7-12月的半年中，銷售額約為6.62億美元。根據(jù)CSL的2024H2半年報，患者和群體對于Hemgenix的興趣正在增加。Beqvez作為后來者，價格上Beqvez與Hemgenix持平（均為350萬美元），Beqvez有希望在輝瑞的加持下交出不錯的商業(yè)化成績。       

       一般來說，血友病基因療法的成本及其為患者和社會提供的價值一直受到嚴格審查，特別是從傳統(tǒng)療法過渡到新的基因療法時更是如此。 但根據(jù)臨床與經(jīng)濟審查研究所（ICER）的報告，在評估了 Hemgenix 等血友病基因療法與因子 IX 和 VIII 預防療法相比的臨床療效和價值后，ICER認為它們具有成本效益。      

       No.3 Elevidys--320萬美金       

       和上述三款藥物一樣的是，Elevidys同樣也是一款基因療法。2023年6月，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA加速批準基因療法Elevidys上市，這是一種基于腺相關病毒的基因療法，用于治療4至5歲杜氏肌營養(yǎng)不良癥(duchenne muscular dystrophy, DMD)兒童患者。Elevidys是一種基因替代療法，通過將正常的基因輸注到患者體內，幫助患者持續(xù)產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個通過加速批準上市的體內基因療法，今年6月Elevidys也獲得了FDA的完全批準。       

       DMD病理過程中的關鍵蛋白--抗肌萎縮蛋白的編碼基因尺寸巨大，這對基因療法的遞送提出了技術挑戰(zhàn)。Elevidys所表達的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白，克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉基因的強力表達。這種療法使用了從非人靈長類動物中分離出的AAVrh74病毒載體進行遞送，不會穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在前期臨床推進并不是一帆風順的情況下，Elevidys還是交出了不俗的商業(yè)化答卷，自2023年6月推出以來銷售額超2億美元，在2024 H1銷售額達到了2.56億美元，未來有希望突破十億美元大關。       

       No.4 Lyfgenia--310萬美金/劑       

       2023年12月8日，藍鳥生物（bluebird）開發(fā)的細胞基因療法Lyfgenia獲FDA批準上市，用于治療 12 歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細胞病 (SCD) 患者，定價也是高昂的310萬美金。Lyfgenia同樣也是一款基于慢病毒載體的細胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永 久添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結合能力，限制紅細胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。      

       在藍鳥生物公布的一項為期24個月、涉及12至50歲鐮刀型細胞貧血病和VOE病史患者的單臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性與有效性良好，該臨床研究對Lyfgenia輸注后6至18個月內實現(xiàn)VOE完全消退（VOE-CR）的患者進行了跟蹤研究，結果顯示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治療，其中的28位（88%）成功達到了VOE-CR，這其中包括了8例青少年患者。       

       但令人遺憾的是，在藍鳥生物公司運營舉步維艱的同時，Lyfgenia的商業(yè)化表現(xiàn)也是一言難盡。在獲得FDA批準半年之后，Lyfgenia才終于迎來自己在美國治療的第一例患者，受此消息影響，藍鳥的股價當日上漲11.14%，回升至1美元/股，勉強止住了之前跌落至1美元以下的頹勢，Lyfgenia的未來無疑也蒙上了一層陰影。       

       No.5 Skysona--300萬美金/劑       

       Skysona同樣由藍鳥生物開發(fā)，其是一款造血干細胞慢病毒體外基因療法，于2021年7月在歐洲獲批上市，但上市不到三個月，藍鳥生物就宣布因商業(yè)策略原因退出歐洲市場。2022年9月，該藥獲FDA批準在美國上市用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、早期腦腎上腺腦白質營養(yǎng)不良（CALD）患者。      

       CALD是一類嚴重的遺傳性神經(jīng)疾病。它雖然罕見，但病情極為兇險，甚至能威脅到生命。據(jù)估計，每21000個男嬰中，就有一名罹患腎上腺腦白質營養(yǎng)不良（ALD），而大約40%的患者會出現(xiàn)腦內進展，即CALD。但CALD在美國也極為罕見，每年只有約50人患病，藍鳥生物預計Skysona每年治療約10名患者，自然也很難指望其有不錯的商業(yè)化表現(xiàn)。       

02 昂貴價格背后

       圖2：全球十大昂貴藥物排名（參考自GlobalData數(shù)據(jù)庫）       

       上文中已經(jīng)盤點了目前全球最為昂貴的五款藥物，根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)庫記錄，目前排在全球十大昂貴藥物6-10名的藥物分別為Roctavian（290萬）、 Rethymic（281萬）、 Zynteglo （280萬）、Zolgensma （232萬）以及 Casgevy（220萬），從這些全球最貴藥物的治療領域來看，多集中于罕見病領域，基因療法帶來了一次性治愈的可能，為患病群體帶來了更多希望。       

       擺在面前的問題也是顯而易見的，昂貴幾乎已成為基因療法的代名詞，讓人望而卻步的高昂價格幾乎將絕大多數(shù)患者擋在門外，而能最終成功商業(yè)化的罕見病藥物自然也是屈指可數(shù)。一些罕見病療法曾退出區(qū)域市場，甚至全球退市，涉及基因療法Glybera、Zynteglo、Skysona、酶替代療法唯銘贊等。患者群體小、市場小、藥物研發(fā)難度高且研發(fā)成本高，是藥企研發(fā)罕見病藥物熱情不高、罕見病藥物定價高昂的主要原因。       

       在全球藥價最高的美國市場，對罕用藥保障表現(xiàn)為立法先行，市場激勵，政府出臺法律法規(guī)，聯(lián)動市場參與罕用藥的保障，"兩只手"聯(lián)合建立了世界上罕用藥上市品類最多的美國模式，美國市場自然也造就了一批罕見病藥物的優(yōu)異的商業(yè)化表現(xiàn)如Alnylam或者Sarepta都已經(jīng)踏上或即將踏上10億美元收入的里程碑，羅氏，渤健和諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物累計創(chuàng)造了超過30億美元的銷售記錄等。       

       和美國相比，我國的的支付體系和藥品經(jīng)濟學差異較大，在醫(yī)保作為最大支付方的我國藥物市場，如此高昂的罕見病藥物價格也直接給醫(yī)保支付帶來了巨大的壓力。目前，多方共付分擔機制在一些地方開始出現(xiàn)，多方主要指包括基本醫(yī)保、商業(yè)保險、社會慈善、患者自付和企業(yè)分擔等在內的多種保障渠道，目前來看已經(jīng)初有成效。盡管同發(fā)達國家相比，中國在罕見病藥物的支付標準上仍存在一定差距，但這一差距會隨著醫(yī)保政策的完善和支付能力的提升而逐漸縮小。      

       參考資料：

       1. https://www.pharmaceutical-technology.com/analyst-comment/lenmeldy-becomes-worlds-most-expensive-drug/?cf-view&cf-closed；

       2. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/；

       3. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/?cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-closed；

       4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-lyfgenia-first-cell-collection-sickle-cell/715252/；

       5. 典型國家和地區(qū)罕見病用藥保障模式比較及啟示，李樂樂 何曉彤 陳湘妤 李怡璇（中國人民大學勞動人事學院 北京 100872）；

       6. 保罕見還是?；荆?孤兒藥"支付保障還需多開賽道，中國衛(wèi)生雜志；

       7. 罕見病用藥保障現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，《罕見病研究》 2024, 3 ( 2): 155? 163