近日，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，康哲藥業(yè)從Incyte引進的JAK抑制劑磷酸蘆可替尼乳膏（商品名：Opzelura）在中國啟動白癜風III期臨床試驗，眾所周知，蘆可替尼是第一款獲批的JAK抑制劑，其片劑（商品名：Jakafi）于2011年12月在美國獲批上市，乳膏于2021年9月在美國獲批上市，其片劑適用于真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化和移植物抗宿主病，乳膏則獲批用于特應(yīng)性皮炎和非節(jié)段性白癜風（NSV），2022年12月，康哲藥業(yè)引進了蘆可替尼乳膏的中國和東南亞權(quán)益。

圖1：磷酸蘆可替尼乳膏臨床登記信息（參考自臨床登記平臺）

       這并不是康哲和Incyte的唯一一次合作，就在本月初，康哲也再度宣布和與Incyte就用于治療非節(jié)段型白癜風、化膿性汗腺炎（HS）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的選擇性口服小分子JAK1抑制劑Povorcitinib訂立大中華區(qū)以及東南亞大部分地區(qū)的合作和許可協(xié)議。而Povorcitinib也是一種選擇性口服小分子JAK1抑制劑，Povorcitinib目前正在海外若干國家進行非節(jié)段型白癜風和HS的III期臨床試驗，另外，治療PN、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的II期臨床試驗也在進行中，自此康哲也將Incyte另一款在研的明星藥物收入囊中。

       康哲的思路不難理解，在蘆可替尼的關(guān)鍵專利即將到期之時，Incyte另辟蹊徑推出了蘆可替尼乳膏，并順利成為第一款也是唯一一款FDA批準用于治療白癜風進行皮損復色的JAK抑制劑，鑒于白癜風患者的臨床需求巨大，蘆可替尼乳膏的銷售增長表現(xiàn)十分可觀，2023年銷售額已達到3.4億美元，而此次又引入小分子口服的Povorcitinib，康哲也想在白癜風這一適應(yīng)癥領(lǐng)域加一道雙保險。

       01 JAK-STAT通路開啟新機遇

       提起JAK抑制劑，不得不提到的就是Janus 激酶(JAK) 信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 (STAT) 通路（JAK-STAT Pathway），30年前JAK-STAT通路被發(fā)現(xiàn)，之后在轉(zhuǎn)化與應(yīng)用方面被持續(xù)關(guān)注。在細胞因子刺激下，這條通路調(diào)控著體內(nèi)多種生物學活動、介導了眾多免疫反應(yīng)，不僅是免疫防御，還包括促進腫瘤細胞存活、免疫逃逸以及持續(xù)性炎癥的過程。

       細胞因子受體結(jié)合JAK，導致JAK在受體尾部的酪氨酸殘基的激活和磷酸化。受體磷酸化為細胞質(zhì)STAT創(chuàng)建對接位點，STAT通過酪氨酸磷酸結(jié)合SH2結(jié)構(gòu)域被招募到受體復合物中，并自身磷酸化。活化的磷酸化STAT（pSTAT）通過分子間SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或異源二聚化，易位到細胞核，結(jié)合DNA調(diào)控元件，改變?nèi)旧|(zhì)可及性，誘導基因轉(zhuǎn)錄。

圖2：JAK-STAT通路發(fā)展歷程（參考資料3）

       從機制上看，JAK-STAT通路以其快速的膜到核信號模式在細胞過程中發(fā)揮著重要作用。它的失調(diào)與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。許多細胞因子，包括白細胞介素（ILs）和干擾素（IFNs）、生長因子和集落刺激因子作為細胞內(nèi)JAKs相關(guān)的細胞因子受體的配體。這一過程涉及到STAT蛋白的激活，其轉(zhuǎn)運到細胞核，從而誘導炎癥和癌癥的關(guān)鍵介質(zhì)的表達。

       隨著研究的深入，JAK-STAT通路也迅速轉(zhuǎn)化到臨床之上，JAK抑制劑應(yīng)運而生，抑制JAK激酶的療法已經(jīng)成為自身免疫病和皮膚病的有效治療選擇。JAK抑制劑通過抑制參與Th1、Th2、Th17和Th22免疫途徑的細胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎作用。這種機制與bDMARDs類藥物形成對比，后者是僅針對一種或兩種特定細胞因子的單抗。JAK抑制劑外用劑型可在數(shù)小時內(nèi)迅速起效，口服劑型可在數(shù)天內(nèi)起效。截至目前，在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有13款JAK抑制劑獲批并成功完成了兩代JAK抑制劑迭代，孕育了包括蘆可替尼、烏帕替尼在內(nèi)的幾款重磅藥物。

       對于已經(jīng)在腫瘤、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)巨大治療潛力的JAK抑制劑而言，下一個發(fā)力點也放在了全球仍存在巨大未滿足臨床需求的白癜風這一適應(yīng)癥之上，白癜風發(fā)病過程中，病灶中CD8+ T細胞產(chǎn)生的Ⅱ型γ干擾素（IFN-γ）結(jié)合受體后分別激活JAK1和JAK2通路，通過下游JAK1和JAK2配對的激酶激活JAK-STAT1通路，導致STAT1磷酸化，從而啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和分泌，攻擊黑素細胞，導致色素脫失。磷酸蘆可替尼乳膏的獲批上市，也正是宣布開啟了JAK抑制劑在白癜風這一適應(yīng)癥領(lǐng)域的全面競爭。

       02 JAK抑制劑混戰(zhàn)，誰主沉浮

       白癜風是一種由于皮膚中產(chǎn)生色素的黑素細胞丟失而導致的慢性自身免疫性疾病。研究表明，JAK信號通路的過度活躍與白癜風的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，全球大概有200-300萬例白癜風患者。白癜風又可分為非節(jié)段型白癜風和節(jié)段性白癜風，其中非節(jié)段型白癜風約占白癜風的85%。目前，僅磷酸蘆可替尼乳膏可作為白癜風的針對性療法。而磷酸蘆可替尼乳膏自上市以來也實現(xiàn)了迅速放量，2023年度實現(xiàn)了3.38億美元的銷售額，同比增長了162%。

       根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心Pharma ONE數(shù)據(jù)顯示，全球白癜風藥物市場預計實現(xiàn)快速增長，到2024年達到49.1億美元。從白癜風的流行病學看，患者人群龐大且好發(fā)于年輕人群，白癜風的治療需求巨大且急迫，而磷酸蘆可替尼乳膏的快速放量，自然也給了其他在研藥物更多動力去全面競爭從而分得這一藍海市場的巨大蛋糕，而在白癜風這一適應(yīng)癥之上，目前來看還是屬于JAK抑制劑的競爭。

圖3：磷酸蘆可替尼乳膏銷售額（來自Incyte官網(wǎng)）

       盡管目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準了13款JAK抑制劑，但并不是所有的藥物均有在白癜風布局，而磷酸蘆可替尼的最大對手，是增長迅猛僅用三年時間就達到了25億美元的營收門檻的烏帕替尼。

       2023年底，艾伯維宣布啟動了烏帕替尼治療非節(jié)段性白癜風的III期臨床試驗。該產(chǎn)品是繼利特昔替尼（輝瑞）和Povorcitinib（Incyte）后，第3款啟動白癜風III期研究的JAK抑制劑，在已經(jīng)公布的IIb期研究顯示，在第24周，與安慰劑相比，11mg和22mg劑量的烏帕替尼組達到了F-VASI較基線變化百分比（%CFB）顯著降低的主要終點。在次要終點中，也觀察到烏帕替尼比安慰劑有更高的應(yīng)答率，包括11mg和22mg劑量在第24周時的F-VASI 75（F-VASI比基線下降≥75%），以及22mg劑量在第24周時的總白癜風面積評分指數(shù)50（T-VASI 50，定義為T-VASI比基線下降≥50%），優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)也讓艾伯維信心滿滿，在未來尋求和老對手蘆可替尼一較高下。

       與此同時，上文中已經(jīng)提到，由輝瑞開發(fā)的利特昔替尼以及Incyte開發(fā)的Povorcitinib也已經(jīng)進入到了三期臨床階段，和烏帕替尼一樣的是，這兩款藥物也都設(shè)計成了口服片劑，在各自已經(jīng)釋放出來的IIb期研究數(shù)據(jù)顯示，口服利特昔替尼以及Povorcitinib治療活動性非節(jié)段性白癜風患者在各自的臨床研究時間內(nèi)有效且耐受性良好，正在進行的III期研究將在未來兩年內(nèi)公布數(shù)據(jù)，到底是外用制劑臨床數(shù)據(jù)更好，還是口服小分子制劑更受一籌，答案也將在不久后的將來揭曉。

       03 國產(chǎn)替代，仍需時日

       有數(shù)據(jù)顯示 2021年我國白癜風患者人數(shù)約2283萬人，且近年來患病率呈逐漸上升的趨勢，根據(jù)我國的診療指南，白癜風的藥物治療包括激素治療、免疫抑制劑、維生素D衍生物等，但現(xiàn)有治療方案均存在一定缺點，如激素治療給藥周期長，且會導致全身不良反應(yīng)，因此不能長時間使用，否則會造成藥物依賴性或者是耐藥性。

       與此同時，目前常用于白癜風治療的化學藥物均也尚未獲批白癜風適應(yīng)癥，如外用免疫抑制劑他克莫司軟膏（特應(yīng)性皮炎）、糖皮質(zhì)激素地塞米松乳膏（神經(jīng)性皮炎）、卡泊三醇軟膏（牛皮癬）等，亟待對癥藥物上市，和全球市場保持同步的是，我國的白癜風藥物市場也是一片藍海，根據(jù)德邦證券測算，白癜風創(chuàng)新藥市場將有望超過百億元人民幣。

圖4：中國白癜風藥物市場空間測算（來源：德邦證券）

       而今年也極有可能誕生第一款我國自主研發(fā)的JAK抑制劑，目前已經(jīng)有三款自主創(chuàng)新JAK抑制劑進入NDA階段，分別是澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪希替尼、迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼，但令人遺憾的是，這三款藥物的首 發(fā)適應(yīng)癥也均沒有白癜風，但近幾日澤璟制藥宣布獲批開展鹽酸杰克替尼乳膏用于治療12歲及以上青少年和成人非節(jié)段型白癜風患者的II/III期臨床試驗，也填補了之前因艾瑪希替尼白癜風II/III期臨床終止，沒有國產(chǎn)JAK抑制劑創(chuàng)新藥進入這一賽道的窘境。

       盡管目前國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑的臨床進度還較為緩慢，但有CKBA軟膏為代表的其他靶點藥物也有一定進展，CKBA軟膏目前正在進行白癜風適應(yīng)癥II期臨床試驗工作，第一例病人已于2023年11月完成入組。與此同時，隨著烏帕替尼以及巴瑞替尼的化合物專利在一年內(nèi)相繼被宣告無效，仿制藥有望在未來幾年相繼上市，國產(chǎn)替代，未來可期。

       參考資料：

       1. Qi F. Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review. Front Immunol. 2021；

       2. Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路抑制劑在白癜風治療中的新進展．中華皮膚科雜志，2024, 57（1）：71-75. doi：10.35541/cjd.20230173；

       3. Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.

       4. 同寫意Biotech：JAK抑制劑在皮膚病學中的應(yīng)用和隱憂；

       5. 德邦證券：白癜風：百億量級空白市場，國內(nèi)研發(fā)格局極 佳