肺動脈高壓（pulmonary Artery hypertension，PAH）是常見的肺血管疾病，是多種異源性疾?。ú∫颍┖筒煌l(fā)病機(jī)制導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。

       根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2021年全球約4000萬例PAH患者，5年死亡率約為43%，在美國成年人PAH的患病率估計(jì)為10.6/100萬。如果未經(jīng)治療，PAH通常會發(fā)展為右室衰竭甚至死亡。過去十年中，PAH的治療顯著改善了預(yù)后，市場上現(xiàn)有的PAH療法可通過促進(jìn)肺血管擴(kuò)張來緩解患者病情，但無法從根本上解決肺血管重塑的問題，換句話說，PAH領(lǐng)域依然充滿諸多挑戰(zhàn)，存在大量未滿足的臨床藥物需求，而手握多款PAH重磅藥物的強(qiáng)生以及迎來革命性藥物的默沙東，正是肺動脈高壓藥物開發(fā)者里最閃亮的兩顆明星。

       無獨(dú)有偶，在一周時間內(nèi)，F(xiàn)DA接連宣布批準(zhǔn)了開發(fā)的Opsynvi以及默沙東開發(fā)的Sotatercept（商品名：Winrevair），分別用于世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分級（FC）為II-III級的肺動脈高壓（PAH）成人患者的長期治療以及治療成人肺動脈高壓，改善WHO功能分級( FC )，降低臨床惡化事件的風(fēng)險。

       更巧的是，無論是強(qiáng)生的Opsynvi，還是默沙東的Sotatercept，也均是花重金收購其他公司管線得來--強(qiáng)生于2017年以300億美金重金收購罕見病公司Actelion，將Opsumit，Uptravi，Tracleer，Veletri和 Ventavis等5款PAH藥物收入囊中，而Opsumit（馬昔騰坦）以及Uptravi（司來帕格）目前已經(jīng)成為了強(qiáng)生的重要收入組成部分，也是名副其實(shí)的"重磅炸 彈"，Tracleer在專利到期前也有過輝煌歷史；而Sotatercept則是被默沙東以115億美元收購的Acceleron公司旗下最重磅的產(chǎn)品，Sotatercept也被默沙東寄予厚望，在未來成為其業(yè)績支柱之一。

       強(qiáng)生和默沙東，彼時以重金收購上述兩家公司之時，相信都承載了巨大壓力和質(zhì)疑，PAH這一疾病領(lǐng)域在一定程度而言甚至可以屬于罕見疾病，從商業(yè)結(jié)果而言，強(qiáng)生得到了自己要的，之后所做的便是圍繞這一領(lǐng)域繼續(xù)添磚加瓦，而默沙東在為后藥王（K藥）時代做鋪墊，從患者角度而言，巨頭的加入加速了藥物的商業(yè)化以及可及性，也極大程度上造福了患者。

       強(qiáng)生：需要守住優(yōu)勢

       這次FDA批準(zhǔn)的Opsynvi其實(shí)并不算一款完全的創(chuàng)新藥，其是一種由內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）馬昔騰坦（macitentan）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑他達(dá)拉非（tadalafil）制成的單片復(fù)方制劑，馬昔騰坦自不必說，上文也已經(jīng)介紹過，目前是強(qiáng)生PAH藥物矩陣?yán)锏耐跖疲_(dá)拉非自然也不必多言，也是一款網(wǎng)紅藥物。

       通過查閱本次FDA批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)可知，美國FDA對Opsynvi的批準(zhǔn)主要基于關(guān)鍵的A DUE臨床3期研究結(jié)果，其中Opsynvi證明與他達(dá)拉非或馬昔騰坦單藥治療相比，患者在接受治療16周后在肺血管阻力（PVR）上有了更大的降低。與馬昔騰坦相比，Opsynvi的PVR變化顯著更大（治療效果：29%；95% CI：-18%、-39%，p<0.0001）。與他達(dá)拉非相比，Opsynvi的PVR變化也顯著更大（治療效果：28%；95% CI：-20%、-36%，p<0.0001）。Opsynvi的安全性與馬昔騰坦和他達(dá)拉非單一療法的已知安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，此外Opsynvi只需要每天服用一次，大大加強(qiáng)了依從性，簡言之，二者組合的單一制劑可以協(xié)同發(fā)揮療效，固定比例混合可以避免患者在用藥中出現(xiàn)劑量不匹配的情況，從而減少藥物副作用和安全性風(fēng)險，毫無疑問Opsynvi將會是老藥新用的又一典范案例。

圖1：Opsynvi臨床數(shù)據(jù)

       打開強(qiáng)生的2023年年報可以看到，其肺動脈高壓藥物板塊營收38億美元，增長12%。在這其中其中馬昔騰坦?fàn)I收19.73億美元，同比增長10.6%；司來帕格銷售額15.82億美元，同比增長19.7%，其它產(chǎn)品總銷售額2.6億美元，同比下降16.7%，考慮到強(qiáng)生畢竟花了300億美金重金搭建了PAH藥物矩陣，盡管目前在這一領(lǐng)域其穩(wěn)穩(wěn)坐上了全球首把交椅，但強(qiáng)生需要做的是守住優(yōu)勢，而本次Opsynvi的獲批無疑又延長了旗下PAH藥物的生命周期，強(qiáng)生目前已擁有肺動脈高壓所有3種基礎(chǔ)和指南推薦的治療藥：一氧化氮、內(nèi)皮素和前列環(huán)素，在PAH領(lǐng)域，其余對手難以望其項(xiàng)背。

       默沙東：一場不能輸?shù)膽?zhàn)役

       在過去的2023 年，作為默沙東支柱產(chǎn)品的 K 藥實(shí)現(xiàn)銷售額 250 億美元，以懸殊的差距強(qiáng)勢擊敗昔日藥王修美樂（銷售額 144 億美元），終于得償所愿問鼎全球藥王寶座，但需要注意的是， K 藥的關(guān)鍵專利也將于2028年后相繼到期，面臨專利懸崖是每個藥企所不得不面對的殘酷事實(shí)，默沙東自然也不例外。

       默沙東在近些年來一直試圖通過聯(lián)合開發(fā)、增加適應(yīng)癥等方式，以推動K藥的營收增長，并通過不斷收購公司和管線，尋找除K藥以外的第二增長曲線，無論是以同科倫博泰的重磅ADC合作，還是以108億美元收購的Prometheus，都是默沙東做出的努力嘗試，而Sotatercept的獲批，為默沙東尋找第二增長曲線之路開了一個好頭。

       Sotatercept是一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白，由人Activin受體IIA的胞外結(jié)構(gòu)域與IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成，可以結(jié)合和捕獲TGF-β家族配體（TGF-β配體陷阱），恢復(fù)肺動脈壁和右心室重構(gòu)相關(guān)的促增殖和抗增殖信號通路之間的平衡，起到抑制細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)和暢通血管的效果。

       Sotatercept是迄今為止積累了最多證據(jù)作為未來治療PAH的潛在重磅藥物，其每21周皮下注射一次。它已經(jīng)在II期(PULSAR, PULSAR-open label extension, SPECTRA)和III期臨床試驗(yàn)(STELLAR)中進(jìn)行了研究，并證明了有效性和良好的安全性，2023年3月6日，Sotatercept治療肺動脈高壓的三期臨床數(shù)據(jù)在NEJM期刊上發(fā)表。

圖2：Sotatercept臨床數(shù)據(jù)

       在STELLAR試驗(yàn)中，在目前可用藥物的背景治療的基礎(chǔ)上增加24周的Sotatercept治療，可以改善肺動脈高壓患者的運(yùn)動能力，以6分鐘步行距離評估。在肺血管阻力、WHO功能分級、NT-proBNP水平、通過簡化的法國風(fēng)險模型評估的死亡風(fēng)險以及PAH-SYMPACT生活質(zhì)量工具的身體影響和心肺癥狀領(lǐng)域得分方面也有改善。在試驗(yàn)結(jié)束前評估的死亡或非致命性臨床惡化事件的風(fēng)險，Sotatercept比安慰劑低84%。Sotatercept的安全性與2期PULSAR試驗(yàn)11,12包括其擴(kuò)展研究中觀察到的一致，最明顯的副作用是毛細(xì)血管擴(kuò)張和出血（主要是鼻衄和牙齦出血）。

       在這項(xiàng)試驗(yàn)中，Sotatercept的治療改善了由6分鐘步行距離決定的運(yùn)動能力，并在多個療效終點(diǎn)中顯示出臨床獲益。sotatercept具有良好的效益風(fēng)險比，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)并擴(kuò)展了以前的研究結(jié)果，Sotatercept的獲批，也標(biāo)志著PAH治療也正式邁入了生物制劑時代。默沙東為Sotatercept制定的價格是14000美元/支，按照每三周使用一支的頻率，Sotatercept的年治療費(fèi)用為24.2萬美元/年，就目前釋放的信號而言，默沙東對Sotatercept的前景尤為看好，并給出了接近三十億美元銷售峰值的預(yù)測，對于這一場不能輸?shù)膽?zhàn)役，默沙東已經(jīng)開了一個好頭，此外默沙東的PAH產(chǎn)品組合中還有每日一次的吸入療法MK-5475。概念試驗(yàn)的臨床前證明顯示其有針對性地降低血管阻力和壓力，該藥物已進(jìn)入II/III期研究。

       攪局者：United Therapeutics？

       除了默沙東和強(qiáng)生這樣的明星藥企，以United Therapeutics為代表的專注于PAH藥物開發(fā)的公司也將迎來大放異彩的機(jī)會。United Therapeutics是一家Biotech公司，總部位于美國馬里蘭，其成立于1996年，于1999年6月上市。United Therapeutics專門從事肺動脈高壓的藥物研發(fā)，致力于為慢性和危及生命的疾病患者開發(fā)產(chǎn)品并將其商業(yè)化，而其對于曲前列尼爾（treprostinil）的開發(fā)，成為了PAH甚至藥物研發(fā)領(lǐng)域的典范。

       曲前列尼爾（treprostinil）是一種人工合成的前列環(huán)素模擬物，主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。United Therapeutics已針對曲前列尼爾推出了多種劑型，包括：Tyvaso（吸入性溶液）、Orenitram（緩釋片）、Remodulin（注射劑），Tyvaso DPI（干粉吸入劑）。2022年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tyvaso DPI用于治療PAH和PH-ILD，以提高運(yùn)動能力。Tyvaso DPI代表了一種用于吸入曲前列尼爾的新配方和吸入裝置，是FDA批準(zhǔn)用于PAH和 PH-ILD的唯一干粉吸入裝置，Tyvaso DPI的上市則直接延長了的生命周期并開啟了第二春，Tyvaso的總收入在2023年增長了41 %，達(dá)到12.4億美元，并有望達(dá)到近20億美元的銷售峰值。

圖3：United Therapeutics 2023年第四季度財報

       盡管在過去的二十年中在PAH治療方面取得了顯著進(jìn)展，也涌現(xiàn)出了一大批如United Therapeutics一般優(yōu)秀的企業(yè)，但仍需要創(chuàng)新的治療方法來改善這種進(jìn)行性致命疾病的發(fā)病率和死亡率。除了目前已有的治療方法外，BMP信號通路、酪氨酸激酶信號通路、Bromodomain蛋白、性激素以及其他更新穎的方法，如靶向肺血管重塑的基因治療，正在不同階段的開發(fā)中。通過持續(xù)的科學(xué)研究來探索新的信號通路和機(jī)制，阻止甚至逆轉(zhuǎn)這種毀滅性疾病更近了一步，而最終受益的，將是數(shù)以千萬計(jì)的患者。

       參考文獻(xiàn)：

       1. JAMA | Review Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review；

       2. Late-Breaking Phase 3 A DUE Data Show Investigational Single Tablet Combination Therapy of Macitentan and Tadalafil Significantly Improves Pulmonary Hemodynamics versus Monotherapy in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)；

       3. MSD：FDA Approves Merck's WINREVAIR? (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)；

       4. 生物制藥小編：誰能在肺動脈高壓最 先應(yīng)用生物制劑？

       5. Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55-61. doi: https://doi.org/10.21693/1933-088X-22.1.55

       6. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension，NEJM