日前，邁蘭（Mylan）/天津開心生活科技有限公司在國(guó)內(nèi)遞交的「波生坦片」進(jìn)口申請(qǐng)獲CDE受理，這意味著國(guó)內(nèi)首 個(gè)波生坦片仿制藥報(bào)產(chǎn)。
波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時(shí)拮抗內(nèi)皮素A和B受體。研究發(fā)現(xiàn)，波生坦可改善肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時(shí)間。
原研波生坦由Actelion公司開發(fā)，其片劑于2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人及兒童PAH，商品名為Tracleer。2017年6月，強(qiáng)生以300億美元的高價(jià)收購(gòu)Actelion公司獲得包括Tracleer在內(nèi)多款藥物。2017年9月，Tracleer分散片被FDA批準(zhǔn)用于3歲及以上特發(fā)性或先天性PAH兒科患者，改善肺血管阻力（PVR）。
Tracleer是首 個(gè)獲批治療PAH的藥物，不過(guò)其專利已于2015年11月過(guò)期。由于仿制藥的沖擊以及其他PAH藥物的競(jìng)爭(zhēng)，Tracleer近年來(lái)銷售額明顯下滑。據(jù)強(qiáng)生公司財(cái)報(bào)，Tracleer 2016年至2019年的銷售額分別為10.35億美元、4.03億美元、5.46億美元和3.41億美元。
在國(guó)內(nèi)，原研波生坦片最早于2006年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)-Ⅳ級(jí)的PAH患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和減少臨床惡化，商品名為全可利。2019年9月，原研波生坦分散片被NMPA批準(zhǔn)用于治療兒童PAH，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批的兒童PAH藥物。值得一提的是，Tracleer分散片被列入2019年5月CDE發(fā)布的《第二批臨床急需境外新藥名單》。
據(jù)公開資料，波生坦在國(guó)內(nèi)上市之初價(jià)格非常高，每盒高達(dá)2.7萬(wàn)元，2010年下降為19980元/盒，2015年專利到期后價(jià)格再次下調(diào)，2016年起每盒為3998元/盒（規(guī)格為125mg*56片/盒）。2019年，波生坦順利通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)多家企業(yè)布局波生坦片仿制藥市場(chǎng)。其中邁蘭（Mylan） /天津開心生活科技有限公司進(jìn)展較快，率先遞交波生坦片仿制藥上市申請(qǐng)。據(jù)公開資料，邁蘭加拿大子公司Mylan制藥的波生坦片于2012年6月獲得加拿大衛(wèi)生部的批準(zhǔn)。若順利，預(yù)計(jì)邁蘭有望取得國(guó)內(nèi)波生坦片首仿資格。
此外，北京星昊醫(yī)藥股份有限公司還開發(fā)了波生坦口崩片。目前，這款2.2類改良型新藥已于2021年7月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種慢性、危及生命的疾病，是指肺動(dòng)脈壓力升高，超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可以導(dǎo)致右心臟衰竭，常見癥狀包括活動(dòng)后氣促、疲乏、心絞痛等。PAH致死率、致殘率都很高，也被稱為“心血管疾病中的癌癥”。此外，PAH患者因長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致嘴唇紫紺而被稱為“藍(lán)嘴唇”。
近年來(lái)，隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)理的深入研究，全球已經(jīng)批準(zhǔn)多種PAH藥物，如內(nèi)皮素受體拮抗劑（如波生坦、安立生坦、馬昔騰坦）、前列環(huán)素及其類似物（如依前列醇、曲前列素、曲前列尼爾、貝前列素和伊洛前列素）、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑（如司來(lái)帕格）、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（如西地那非、他達(dá)拉非）、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（如利奧西胍）等，其中前列環(huán)素及其類似物是一類強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張劑，最早用于PAH的靶向治療，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)該類藥物可改善患者的臨床癥狀、WHO功能分級(jí)、6分鐘步行距離及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，顯著提高重度PAH患者的生存率。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過(guò)阻斷內(nèi)皮素受體，抑制血管收縮、細(xì)胞增殖等病理過(guò)程，起到降低肺動(dòng)脈壓、抑制肺血管重塑的作用。PDE-5抑制劑通過(guò)抑制5型磷酸二酯酶，增加胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，實(shí)現(xiàn)肺動(dòng)脈擴(kuò)張。鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷合成，從而抑制PAH的進(jìn)展。
目前，國(guó)內(nèi)也已批準(zhǔn)多款PAH藥物，詳見下表。其中波生坦、安立生坦、利奧西呱、馬昔騰坦、司來(lái)帕格均進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。而且，國(guó)內(nèi)安立生坦已有6款仿制藥獲批，宣泰藥業(yè)、正大天晴和中美華東三家企業(yè)遞交了馬昔騰坦4類仿制藥上市申請(qǐng)，恒邦藥業(yè)遞交了司來(lái)帕格4類仿制藥上市申請(qǐng)，兆科藥業(yè)已于2020年3月取得曲前列尼爾注射液仿制藥生產(chǎn)批件。
此外，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研PAH藥物，詳見下表。其中Ralinepag（APD811）是Arena Pharmaceuticals開發(fā)的一種口服新一代特異性強(qiáng)效前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，2018年11月United Therapeutics獲得該藥的全球開發(fā)、生產(chǎn)和推廣的獨(dú)家權(quán)利。2017年公布的II期試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，Ralinepag不僅顯著改善了肺血管阻力（PVR），還顯著提高了患者6分鐘步行距離（6MWD）。2017年12月，云頂新耀從Arena Pharmaceuticals獲得在中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和韓國(guó)開發(fā)和商業(yè)化Ralinepag的獨(dú)家授權(quán)。吉他格株單抗（getagozumab）是鴻運(yùn)華寧開發(fā)的一款內(nèi)皮素受體（ETa）靶向單抗，2017年被FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定。在澳大利亞開展的Ⅰa期臨床實(shí)驗(yàn)中，該藥表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有ETa阻斷性小分子藥物的極其優(yōu)越的安全性。DDCI-01是一款新一代PDE5抑制劑。SC0062 SC0062是選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。期待未來(lái)有更多的PAH新藥和仿制藥獲批上市，造福廣大PAH患者。
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