“舉秀才，不知書；舉孝廉，父別居。寒素清白濁如泥，高第良將怯如雞”。這首西漢《桓靈時謠》放在當今的醫(yī)藥領域竟然仍有警示作用。

       1、無效藥物現(xiàn)象抬頭

       一款年銷量4億美元的肌萎縮側索硬化癥（ALS）藥物被分析師戲謔為“療效不如薄荷糖”；一款銷售量接近8.5億美元的血癌藥物不僅因為不具療效被勒令撤市，還在幾年前因為安全問題導致患者死亡。這只是捭闔醫(yī)藥領域的無效藥物的兩個縮影而已。據(jù)報道，2014 年以來未通過上市后驗證性研究的加速批準藥物，以及在美國撤市的藥物，其全球銷售額總計至少達到36億美元。難怪耶魯大學公共衛(wèi)生教授Gregg Gonsalves一陣見血地指出：“我們獲得藥物的速度越來越快，但對藥物的了解卻越來越少，支付的費用也越來越多。”圖1顯示了自從2000以來通過至少一種快速通道（優(yōu)先審查、加速批準、突破性療法認定、快速通道、使用優(yōu)先審評券PRV）獲得FDA批準的藥物數(shù)量與常規(guī)批準藥物數(shù)量的對比。

圖1. 2000年以來通過至少一條快速通道獲得FDA批準的藥物數(shù)量。（圖片來源：Bloomberg）

       制藥公司可以通過多種方式更快地為患者提供治療，包括“優(yōu)先審評（priority review）”、“快速通道（fast track）”、“加速批準（accelerated approval）”以及“突破性療法（breakthrough therapy）認定”。除此之外，這些條件都不符合的項目還可以使用優(yōu)先審評券（priority review voucher）實現(xiàn)“召為田舍郎，暮登天子堂”的夢想。根據(jù)Bloomberg的數(shù)據(jù)分析顯示，美國的大多數(shù)新藥都是通過其中一種或多種加速途徑獲得批準的。2023年有三分之二的新藥都是通過這種方式進入市場的（圖1）。

       2、無效藥物背后的加持

       毫無疑問，實現(xiàn)藥物快速上市的動機是好的，但問題是將什么樣的藥物“扶上馬，送一程”。就像“讓一部分人先富起來”的政策里面是否提到了讓什么樣的人先富起來，是那些投機倒把的還是真正對社會發(fā)展產(chǎn)生促進作用的？FDA龐大的快速審批策略導致的是一番泥沙俱下的場面。但問題的不斷滋生動搖了政策的初衷時，就到了物極必反的思考階段。

       文章開始處提到的兩款藥物，分別是肌萎縮側索硬化癥（ALS）藥物Relyvrio和吉利德的血癌藥物Zydelig。

       Amylyx Pharmaceuticals Inc. 的 ALS 藥物Relyvrio在 2022 年尋求批準時，它只完成了一項小型試驗，而且試驗數(shù)據(jù)更多地指向了這款藥物沒有顯著臨床益處的結論。FDA的專家咨詢小組先是做出否決該藥物的建議，隨后又推翻了自己的決定，建議FDA加速批準。這背后有很多力量使然。首先是ALS患者群體倡議者為FDA施加的壓力，其次是Amylyx做出的“如果上市后驗證性研究失敗將主動撤市”的承諾。在通過加速批準上市后，Amylyx的股票飆升50%多，Amylyx為這款由兩種非常簡單的小分子有效成分構成的藥物標出了15.8萬美元的“天價”，2023年賣出了3億美元。之后就是III期研究PHOENIX失敗，Amylyx最終將“譬如朝露”的Relyvrio撤市，裁員70%，股價暴跌超過80%。

       通常來說，F(xiàn)DA只在掌握了充分證據(jù)證明藥物有效且益處大于風險的情況下，才會對申請開綠燈。但加速批準從最初的非主流逐漸到目前的大行其道，這種變化改變了FDA的審批慣例。這種尺度不一的表現(xiàn)背后，可能是患者群體及其利益倡導者所施加的壓力，他們經(jīng)常通過非盈利組織聯(lián)合起來，實現(xiàn)藥物的迅速批準上市。例如ALS 協(xié)會在其年度報告中表示，它“領導了一場活動，鼓勵 FDA 采取緊急和靈活的行動”，將 Amylyx 的藥物提供給患者。即便在Relyvrio的III期研究失敗之后，ALS 協(xié)會仍然發(fā)表了一份聲明，表達了失望之情，并指出他們支持早期批準，因為Relyvrio看起來很安全，而且患者“愿意在結果無效的情況下冒險”。

       FDA 加速審批的另外一個問題，在于這可能滋生制藥商“王侯將相寧有種乎”的思維方式，導致大批類似藥物的集中申請。

       比如吉利德的 Zydelig （Idelalisib）于 2014 年通過加速批準上市，用于治療兩種類型的淋巴瘤。但兩年內(nèi)，由于嚴重的副作用和試驗中患者死亡，吉利德停止了對該藥物的多項研究。FDA也發(fā)出了安全警告，但在之后的幾年里，F(xiàn)DA繼續(xù)加速批準了許多類似的藥物。其中之一是 TG Therapeutics Inc. 的血癌藥物 Ukoniq。該藥于 2021 年 2 月獲得加速批準，用于治療兩種類型的淋巴瘤。Ukoniq的獲批基于小型試驗，未評估患者是否壽命更長。由于迅速獲得批準，TG Therapeutics股價上漲了 12%。但不到一年后，Ukoniq針對第三種血癌的更大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，與接受標準治療的患者相比，死亡風險可能增加。在 FDA 的敦促下，TG Therapeutics于 2022 年 4 月將該藥物撤出市場，并停止尋求針對其他癌癥的批準。同年，吉利德宣布將自愿撤回 Zydelig 在美國的兩種淋巴瘤用途，此時距離吉利德因患者死亡而停止試驗已經(jīng)過去了六年。吉利德發(fā)言人表示，撤回并不是因為安全問題，而是因為在招募人們參加 FDA 要求的額外研究試驗方面遇到了挑戰(zhàn)。Zydelig仍在市場上使用，保留慢性淋巴細胞白血病適應癥。Zydelig的撤回在時間上與其它治療濾泡性淋巴瘤的PI3K抑制劑的撤回時間吻合：Secura Bio的duvelisib （Copiktra）于 2021 年 12 月撤回，TG 的umbralisib （Ukoniq）于 2022 年 14月撤回，拜耳的copanlisib （Aliqopa）于 2023 年 11 月撤回（圖2）?！睹绹t(yī)學會雜志內(nèi)科醫(yī)學》的一項研究發(fā)現(xiàn)，吉利德在將Zydelig撤回美國的部分用途之前，其全球銷售額達到了 8.42 億美元。

圖2. 撤回的PI3K抑制劑濾泡性淋巴瘤藥物。

       有趣的是，有時候制藥商可以祭出一套組合拳加速他們的產(chǎn)品上市。例如禮來在2016年動用了全部四種加速途徑將他們的腫瘤學產(chǎn)品Lartruvo 推向了市場。其關鍵臨床數(shù)據(jù)只是基于一項133名患者參加的試驗結果，顯示處對肉瘤（一種影響肌肉和其他軟組織的癌癥）的生存結果可能產(chǎn)生正面影響，盡管其減緩癌癥生長的作用尚不明確。僅僅兩年多后，一項更大規(guī)模的研究表明Lartruvo對患者的生存沒有影響，禮來隨即將其從市場上撤下。Lartruvo在其短暫的市場活躍期間收獲了5億美元的銷售額。

       3、無效獲批藥物新現(xiàn)象：先進療法

       通過加速批準上市的無效藥物中腫瘤學產(chǎn)品是重災區(qū)。然而療法開發(fā)的深入進步，也不斷地將新問題呈現(xiàn)到FDA面前，細胞和基因療法為代表的先進療法，當它們與加速批準“金風玉露一相逢“的話，便給FDA這個“老革命”制造了新問題。尤其是考慮到細胞和基因療法的“量級”以及人們對其安全性認識的相對不足，無效的先進療法如果放行進入市場，造成的聲響可能要遠大于小分子無效藥物。例如輝瑞的杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法fordadistrogene movaparvovec在臨床試驗中造成一名三歲男童死亡，就凸顯了研究者對于基因療法的潛在嚴重不良事件預判方面的不足。作為ssRNA（單鏈RNA）的載體，病毒（例如AAV）有可能引發(fā)包括心肺衰竭、心肌炎、血栓性微血管病和急性肝衰竭等嚴重不良事件。

       在美國基因與細胞治療學會年會上，CBER主任 Peter Marks 稱，加速批準的基因療法的撤回將比小分子療法更容易，同時表態(tài)稱，基因療法加速批準并沒有免死金牌，如果罕見病基因療法未能通過驗證性試驗，F(xiàn)DA將撤回加速批準。Marks認為，基因療法“一勞永逸”的性質(zhì)不僅使驗證性研究更容易長期跟蹤患者，而且在判斷是否撤回的問題上更加黑白分明。相對于腫瘤療法的撤回，基因療法的撤回將不會引發(fā)很大爭議。但對于基因療法的撤回標準，Marks表示，只有當情況非常明確時，F(xiàn)DA才會做出撤回基因療法的決定。例如對患者的益處可能“微乎其微”，但副作用卻很大的情景模式。Marks 列舉了Bluebird Bio 的鐮狀細胞基因療法 Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）中患者出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征和白血病的情況。Lyfgenia該產(chǎn)品于2023年12 月獲得FDA批準，并附有關于血液惡性腫瘤的黑框警告。Marks稱，目前尚不清楚與 Lyfgenia 治療相關的預處理方案、潛在疾病還是基因治療本身導致了惡性腫瘤。

       4、騎虎難下？監(jiān)管機構如何面對無效獲批藥物

       制藥商拒絕主動撤市的案例在FDA加速批準史中也屢見不鮮。前有Makena（降低早產(chǎn)風險藥物）12年后撤市，后有Pepaxto與FDA對簿公堂。FDA的東郭先生在面對中山狼時只得求諸立法。索性的是，F(xiàn)DORA（《食品和藥品綜合改革法》）法案的出臺賦予了FDA不經(jīng)過召開公開聽證會就撤回加速批準的權利，縮短了官僚時間的浪費。

       “反者，道之動”。針對越來越多無效藥物通過監(jiān)管審批上市的現(xiàn)象，行業(yè)內(nèi)要求FDA緊縮審批標準的呼聲也越來越高。俄勒岡州立大學進行的一項研究報告稱，2022 年批準的 37 種藥物中，有 24 種僅基于一項研究。而進行了三項或以上試驗中，只有四種藥物獲得批準。隨機對照試驗對于確保藥物的安全性和有效性非常重要，但這項以往的圭臬如今僅在大約一半的研究中使用，這對藥物審批過程的嚴格性提出了質(zhì)疑。

       應該如何控制目前因為加速批準而造成的魚龍混雜的局面？是應該維持這樣“快進快出”的制度，還是緊縮批準標準，讓臨床益處得到真正驗證的藥物進入市場？這將是FDA未來不得不認真面對的問題。

       Ref.

       Liu, A. Amylyx to pull failed ALS drug Relyvrio from market, cut 70% of staffers. Fierce Pharma. 04. 04. 2024.

       TG Therapeutics, Inc.; Withdrawal of Approval of New Drug Application for UKONIQ (Umbralisib Tosylate) Tablets, Equivalent to 200 Milligrams Base. Federal Register. 31. 05. 2022.

       ALS Association Annual Report FY 2022. Retrieved on 17. 04. 2024

       Langreth, R. et al. Americans Are Paying Billions to Take Drugs That Don’t Work. Bloomberg. 15. 04. 2024.

       Peter, R. M. Does the FDA need to tighten its grip on drug trials in the U.S.? Labiotech. 15. 04. 2024.

       Philippidis, A. Boy Dosed with Pfizer DMD Gene Therapy Dies a Year after Phase II Trial. Genetic Engineering & Biotechnology News. 07. 05. 2024.

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