2024年3月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了行業(yè)指南草案《早期阿爾茨海默病（AD）藥物開發(fā)》（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment）；該指南草案對(duì)2018年2月發(fā)布的指南草案《Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment》作了修訂。該指南一經(jīng)發(fā)布，已經(jīng)引發(fā)制藥行業(yè)熱議；從事相關(guān)疾病開發(fā)的公司，給予高度關(guān)注，以判斷FDA對(duì)阿爾茨海默病早期患者藥物的審評(píng)尺度。
阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆轉(zhuǎn)的、進(jìn)行性的大腦疾病，主要表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力和語(yǔ)言能力等認(rèn)知功能下降，以及情緒、行為障礙等，這種疾病影響著650多萬(wàn)美國(guó)人。雖然阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚，但其特征是大腦的變化，包括淀粉樣蛋白β斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，這些變化導(dǎo)致神經(jīng)元及其連接的喪失。阿爾茨海默病早期患者一般是發(fā)生在顯性癡呆癥發(fā)作之前的。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了十種用于阿爾茨海默病改善及診斷的藥物，其中2023年獲批的Leqembi是20年來(lái)美國(guó)FDA首次完全批準(zhǔn)的一款阿爾茨海默病藥物。（詳見表1）：
表1 FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病療法
FDA一直致力于減輕阿爾茨海默病的負(fù)擔(dān)。該指南草案提供了FDA目前對(duì)阿爾茨海默病早期診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期的思考，提出了FDA目前對(duì)選擇早期AD受試者參加臨床試驗(yàn)和選擇該人群臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的想法，包括使用替代終點(diǎn)。
阿爾茨海默病早期患者可能只有很少或者還未有認(rèn)知和功能缺陷的跡象，如記憶喪失，這些癥狀通常與疾病的后期發(fā)展有關(guān)。阿爾茨海默病（AD）的特征性病理生理學(xué)變化通常比臨床明顯發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展早很多年甚至幾十年，是一個(gè)可分為不同階段的連續(xù)疾病過(guò)程。FDA也支持這種基于對(duì)AD病理生理學(xué)和進(jìn)化的基于生物學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，指南中將病程分為6個(gè)階段：
第1階段：患者有AD的特征性病理生理變化，但沒有臨床影響的證據(jù)。這些患者確實(shí)沒有癥狀，在敏感的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量中沒有主觀主訴、功能損傷或可檢測(cè)的異常。特征性病理生理變化通常通過(guò)各種生物標(biāo)志物測(cè)量的評(píng)估來(lái)證明。
第2階段：AD的特征性病理生理變化和敏感神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量可細(xì)微檢測(cè)異常，或輕度認(rèn)知癥狀但無(wú)功能損害的主觀主訴。這可能被認(rèn)為是輕微認(rèn)知癥狀首次出現(xiàn)的過(guò)渡階段。細(xì)微功能損傷的出現(xiàn)標(biāo)志著向第三階段的過(guò)渡。
第3階段：患有AD特征性病理生理變化的患者，在敏感的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量中通常有更明顯的可檢測(cè)異常，以及輕度但可檢測(cè)的功能損傷。這一階段的功能損傷并不嚴(yán)重，不足以診斷為顯性癡呆。這一階段大致對(duì)應(yīng)"輕度認(rèn)知障礙"綜合征；然而，值得注意的是，術(shù)語(yǔ)"輕度認(rèn)知障礙"也可能包括2階段晚期或4階段早期的患者。
第4、5和6階段：顯性癡呆患者，進(jìn)展為輕度、中度和重度。這一診斷是在功能損害從第3階段開始惡化時(shí)做出的。
目前人們?cè)絹?lái)越關(guān)注在疾病早期評(píng)估阿爾茨海默?。ˋD）的藥物治療，由于早期阿爾茨海默?。ˋD）的認(rèn)知和功能缺陷很小或不存在，因此可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能在早期AD中建立有臨床意義的治療效果。此外，許多通常用于測(cè)量AD晚期癡呆患者（第4至第6階段）功能損害的評(píng)估工具對(duì)檢測(cè)AD早期的細(xì)微功能變化不敏感。因此，F(xiàn)DA可能會(huì)考慮對(duì)于早期階段的患者，藥物開發(fā)人員可能會(huì)考慮其他方法，包括基于認(rèn)知評(píng)估的終點(diǎn)或替代終點(diǎn)，替代或替代終點(diǎn)可以是實(shí)驗(yàn)室測(cè)量、醫(yī)學(xué)成像、體征或其他評(píng)估方式，這些評(píng)估手段本身不是具有臨床獲益的指標(biāo)，但有可能預(yù)測(cè)臨床獲益的程度。
另外，在阿爾茨海默?。ˋD）早期的臨床試驗(yàn)中，使用時(shí)間-事件分析方法（例如，在AD進(jìn)行過(guò)程中發(fā)生有臨床意義事件的時(shí)間，比如發(fā)生某種程度的認(rèn)知或日常功能有意義的損傷，可能以某些疾病階段的轉(zhuǎn)變?yōu)榇恚┩ǔＪ强山邮艿闹饕熜е笜?biāo)。
考慮使用替代終點(diǎn)作為主要療效衡量標(biāo)準(zhǔn)的藥物開發(fā)人員應(yīng)在開發(fā)初期與FDA討論他們的計(jì)劃。FDA大力支持并鼓勵(lì)繼續(xù)研究替代終點(diǎn)的作用，并強(qiáng)調(diào)其在成功開發(fā)阿爾茨海默病早期有效治療方法方面的潛在重要性。
針對(duì)這個(gè)疾病的研究，人類已經(jīng)付出了巨大的努力并取得了一些稍微可以寬慰人心的效果。鹽酸美金剛開發(fā)時(shí)間比較早，是臨床常用的治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆的常見藥物。2020年上市的甘露特鈉膠囊(別名971)是國(guó)內(nèi)近幾年批準(zhǔn)的治療藥物，然而對(duì)于這款藥物的治療效果，存在不同看法。
現(xiàn)在，F(xiàn)DA在2024年春天更新了這份重要指南，對(duì)于指導(dǎo)行業(yè)研發(fā)和推動(dòng)相關(guān)藥物上市，會(huì)發(fā)揮一定的指導(dǎo)意義。然而針對(duì)阿爾茨海默病（AD）機(jī)理的爭(zhēng)議，以及治療藥物的開發(fā)注定是未來(lái)幾十年人類醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)。
參考資料：
1- FDA官網(wǎng)
2- NMPA官網(wǎng)信息
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
