PIC/S中文是藥品檢查合作計劃。1970年10月，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟（EFTA）中的10個國家，包括奧地利、丹麥、芬蘭、冰島、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英國，為消除藥品貿(mào)易壁壘、促進(jìn)藥品GMP執(zhí)行的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，成立藥品檢查公約（Pharmaceutical Inspection Convention，簡稱PIC），簽署了最早的藥品GMP檢查雙邊互認(rèn)協(xié)議（the Mutual Recognition Agreements，MRAs）；合適今日PIC/S組織的起源和基礎(chǔ)。
2021年9月，中國NMPA啟動了加入PIC/S組織的工作。根據(jù)PIC/S工作流程，加入PIC/S需要經(jīng)歷2個階段；第一階段是預(yù)評估階段，時間是2年；第二階段是正式評估階段，需要耗時6年左右。目前，中國NMPA處于預(yù)評估階段。近期，PIC/S更新了 GMP指南文件，進(jìn)入到一個新階段。本文將分別介紹中國NMPA加入PIC/S的進(jìn)度信息和PIC/S GMP指南的最新變化情況。
第一部分：中國NMPA加入PIC/S的主要進(jìn)度信息
下面表格匯總了自2021年9月開始，中國藥政部門發(fā)布的涉及PIC/S的進(jìn)度信息。
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時間 |
工作內(nèi)容 |
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20210924 |
9 月 24 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式致函藥品檢查合作計劃（PIC/S），申請啟動預(yù)加入程序。中國藥品的監(jiān)督檢查體系將在制度設(shè)計、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、能力建設(shè)等方面全面與世界接軌。9 月 29 日，PIC/S 官網(wǎng)和 NMPA 中英文網(wǎng)站共同公布了這一消息。 |
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20211109-11 |
中國NMPA下屬CFDI參加了韓國食品藥品安全部（MFDS）舉辦的2021年度PIC/S專題研討會。會議主題是后疫情時代藥品GMP檢查新方法。 |
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20220217 |
中國藥監(jiān)局下屬CFDI委托中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會對PIC/S GMP進(jìn)行翻譯。 |
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20220629 |
NMPA官網(wǎng)發(fā)布新聞《國家藥監(jiān)局研究推進(jìn)加入PIC/S工作》，列出78個評估指標(biāo)，評估各項工作開展情況。 |
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20230426 |
為認(rèn)真貫徹落實國家藥品監(jiān)督管理局整體部署，山東省藥品監(jiān)督管理局于4月26日召開加入藥品檢查合作組織（簡稱PIC/S）工作動員會議，統(tǒng)籌安排加入PIC/S準(zhǔn)備工作。 |
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20230515 |
江西省藥監(jiān)局成立加入藥品檢查合作計劃工作專班，組織開展自評對標(biāo)工作。 |
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20230601 |
吉林省局召開會議，對PIC/S GMP指南附錄7-草藥藥品的生產(chǎn)，進(jìn)行對標(biāo)分析。 |
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20230616 |
在蘇州召開的國際藥物信息大會期間，國際藥品檢查組織（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）主題會議召開。會議通報國家藥監(jiān)局加入PIC/S最新工作進(jìn)展，并就行業(yè)關(guān)注的關(guān)鍵問題展開研討。 全球藥品檢查機構(gòu)通用評估工具，即PIC/S審計清單共涵蓋11個板塊，38個亞板塊，78個具體指標(biāo)。國家藥監(jiān)局已經(jīng)制定國家級層面解讀手冊，并就評估要求開展專題培訓(xùn)。目前正在進(jìn)行我國GMP及附錄與PIC/S GMP及附錄的對標(biāo)工作。下一步將完成差距分析報告，制定標(biāo)準(zhǔn)制修訂規(guī)劃，進(jìn)一步完善中國藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)更新機制。 |
第二部分：PIC/S GMP指南發(fā)展簡史
根據(jù)PIC/S官網(wǎng)信息，PIC/S GMP發(fā)展簡史如下：
PIC/S GMP第一部分
最初，PIC/S GMP指南（1972年“PIC基本標(biāo)準(zhǔn)”）源自世衛(wèi)組織GMP指南，并經(jīng)過進(jìn)一步發(fā)展，以符合PIC/S國家嚴(yán)格的生產(chǎn)和衛(wèi)生要求，涵蓋新領(lǐng)域（例如生物制品、放射性藥物等）并適應(yīng)科學(xué)和工業(yè)技術(shù)（例如生物技術(shù)，參數(shù)放行等）。這種改進(jìn)的目的是確保按照PIC公約和PIC框架生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。
1989年，歐盟采用了它們自己的GMP指南；就GMP要求而言，該指南等同于PIC/S GMP指南。從那時起，歐盟和PIC/S GMP指南是同步制定的，每當(dāng)對其中一份進(jìn)行修改時，都會對另一份指南進(jìn)行修訂，以使兩份指南實際上完全相同。
PIC/S GMP第二部分
2001年5月22日，PIC/S委員會采用了由ICH制定的“活性藥物成分GMP指南”（ICH Q7A），作為獨立指南（PE 007）。應(yīng)當(dāng)提醒的是，本原料藥GMP指南初稿在移交給WHO之前是由PIC/S編寫的。在2006年5月29日至30日的杜塞爾多夫會議上，PIC/S決定將其作為本指南的第二部分。
第三部分：PIC/S GMP最新變化情況
2023年6月下旬，PIC/S GMP指南進(jìn)行了調(diào)整，文件版本號由PE009-16變?yōu)镻E009-17。主要變化內(nèi)容就是把2022年8月25日歐盟發(fā)布的GMP附錄1-無菌藥品整合到目前的GMP指南體系中。
新舊PIC/S GMP附錄1目錄對比
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項目 |
PE009-16版本 |
PE009-17版本 |
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目錄對比 |
Principle 原則 General通用要求 Clean room and clean air device Classification潔凈室和潔凈送風(fēng)設(shè)備分級 Clean room and clean air device monitoring潔凈室和潔凈送風(fēng)設(shè)備監(jiān)控 Isolator technology隔離技術(shù) Blow/fill/seal technology吹灌封技術(shù) Terminally sterilised products最終滅菌產(chǎn)品 Aseptic preparation無菌工藝制備 Personnel人員 Premises設(shè)施 Equipment設(shè)備 Sanitation消毒 Processing工藝 Sterilisation滅菌 Sterilisation by heat熱力滅菌 Moist heat濕熱滅菌 Dry heat干熱滅菌 Sterilisation by radiation輻射滅菌 Sterilisation with ethylene oxide環(huán)氧乙烷滅菌 Filtration of medicinal products which cannot be sterilised in their final container不能最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾 Finishing of sterile products無菌產(chǎn)品灌裝 Quality control質(zhì)量控制 |
Scope范圍 Principle原則 Pharmaceutical Quality System (PQS) 制藥質(zhì)量體系 Premises設(shè)施 Barrier technologies屏障技術(shù) Cleanroom and clean air equipment qualification潔凈室和潔凈設(shè)備確認(rèn) Disinfection消毒 Equipment設(shè)備 Utilities器具 Water systems水系統(tǒng) Steam used as a direct sterilising agent作為直接滅菌介質(zhì)的蒸汽 Gases and vacuum systems 工藝用氣和真空系統(tǒng) Heating and cooling and hydraulic systems 加熱和冷卻以及液壓系統(tǒng) Personnel人員 Production and specific technologies 生產(chǎn)和特定技術(shù) Terminally sterilised products 最終滅菌產(chǎn)品 Aseptic preparation and processing無菌制備和處理 Finishing of sterile products無菌產(chǎn)品灌裝 Sterilisation滅菌 Sterilisation by heat熱力滅菌 Moist heat sterilisation 濕熱滅菌 Dry heat sterilisation 干熱滅菌 Sterilisation by radiation 輻射滅菌 Sterilisation with ethylene oxide 環(huán)氧乙烷滅菌 Filter sterilisation of products which cannot be sterilised in their final container 在最終容器中不能滅菌產(chǎn)品的除菌過濾 Form-Fill-Seal (FFS) 成灌封技術(shù) Blow-Fill-Seal 吹灌封技術(shù) Lyophilization 凍干 Closed systems 密閉系統(tǒng) Single Use Systems (SUS) 一次性使用系統(tǒng) Environmental and process monitoring 環(huán)境和工藝監(jiān)控 Environmental monitoring – total particle 環(huán)境監(jiān)控-總懸浮粒子 Environmental and personnel monitoring – viable particle 環(huán)境和人員健康-活粒子項目 Aseptic process simulation (APS) (also known as media fill) 無菌工藝模擬 Quality control (QC) 質(zhì)量控制 Glossary 術(shù)語 |
新版PIC/S GMP附錄1中硬性條款摘要介紹
目前PIC/S GMP指南新收錄的附錄1，將在2023年8月25日生效。這部無菌附錄內(nèi)容龐大，細(xì)節(jié)很多。這里選擇介紹幾個顯著變化條款：
變化1-關(guān)鍵性工藝用水系統(tǒng)明確要求采用在線監(jiān)控儀表
6.15 WFI systems should include continuous monitoring systems such as Total Organic Carbon (TOC) and conductivity, as these may give a better indication of overall system performance than discrete sampling. Sensor locations should be based on risk.
WFI 系統(tǒng)應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)測總有機碳（TOC）和電導(dǎo)率等指標(biāo)，因為這些參數(shù)比離散取樣更好地指示整體系統(tǒng)性能。傳感器位置應(yīng)基于風(fēng)險。
變化2-和產(chǎn)品接觸的空氣過濾器每批次都需要測試完整性。
6.19 Gases used in aseptic processes should be filtered through a sterilising grade filter (with a nominal pore size
of a maximum of 0.22 μm) at the point of use. Where the filter is used on a batch basis (e.g. for filtration of gas used for overlay of aseptically filled products) or as product vessel vent filter, then the filter should be integrity tested and the results reviewed as part of the batch certification/release process. Any transfer pipework or tubing that is located after the final sterilising grade filter should be sterilised. When gases are used in the process, microbial monitoring of the gas should be performed periodically at the point of use.
在無菌工藝中使用的氣體應(yīng)在使用點通過除菌級過濾器（標(biāo)稱孔徑最大為0.22μm）過濾。如果過濾器是按產(chǎn)品批次使用（例如用于過濾無菌灌裝產(chǎn)品的表層氣體）或作為產(chǎn)品容器的呼吸過濾器，則過濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測試，并將結(jié)果作為批次認(rèn)證/放行的一部分進(jìn)行審核。所有位于最終除菌級過濾器之后的輸送管道均應(yīng)進(jìn)行滅菌。當(dāng)工藝中使用氣體時，應(yīng)在使用點定期對氣體進(jìn)行微生物監(jiān)測。
變化3-增加了SUS系統(tǒng)要求
例如針對SUS系統(tǒng)供應(yīng)商，明確提出如下要求：
8.134 Assessment of suppliers of disposable systems including sterilisation is critical to the selection and use of these systems. For sterile SUS, verification of sterility assurance should be performed as part of the supplier qualification and evidence of sterilisation of each unit should be checked on receipt.
一次性系統(tǒng)（包括滅菌）供應(yīng)商的評估對于這些系統(tǒng)的選擇和使用至關(guān)重要。對于無菌SUS，無菌保證確認(rèn)應(yīng)作為供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)的一部分，并且在接收時應(yīng)檢查每個單元的滅菌證據(jù)。
參考信息
1-《中國GMP和PIC/S GMP對比分析》
2-PIC/S官網(wǎng)信息
系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點滴》、《兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國藥品短缺數(shù)據(jù)分析和展望》、《兔年談之八：中美歐三方GMP問答對比分析》、《兔年談之九：EDQM-CEP認(rèn)證進(jìn)入2.0時代》
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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