生物類似藥，也被稱為生物仿制藥，是指與已批準的生物原研藥相似的一種生物藥（包括疫 苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。它是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研藥（參比生物制品）具有相似性的治療用生物制品。

       美國是全球生物制藥行業(yè)的領(lǐng)跑者，F(xiàn)DA也是全球藥政監(jiān)管政策的風向標；多年以來FDA對生物類似藥一直秉持嚴格謹慎的態(tài)度，為了推動生物醫(yī)藥的長足發(fā)展，制訂了一系列的政策及指南文件，鼓勵生物類似藥的快速發(fā)展，以降低消費者的成本。

       下表匯總了FDA發(fā)布的針對生物類似藥的關(guān)鍵法規(guī)：

       在前面發(fā)表的《FDA GDUFA III最新進展和影響分析》一文中，我們已經(jīng)介紹了美國的用戶付費制度的基本來歷以及用戶付費制度的發(fā)展情況。BsUFA（生物類似藥用戶付費法案）由美國國會首次頒布于2012年（授權(quán)日期為2012.10.1-2017.9.30），5年重新授權(quán)（reauthorized）一次，該法案授權(quán)FDA可評估和收取評估和收取生物類似產(chǎn)品的費用。 2017年BsUFA（生物類似藥用戶付費法案）第二次授權(quán)（BsUFA-II），授權(quán)有效期至2022年9月30日。2022年9月30日BsUFA（生物類似藥用戶付費法案）再次重新授權(quán)（BsUFA -III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。

       本文給大家詳細講解BsUFA -III各項收費的具體情況。

       下面是2023財年和2022財年生物類似藥用戶付費法案對各項目的收費對比，供大家參考。通過對比我們可以看到，2023財年生物類似藥申請費和項目費用仍舊保持與上一財年持平，生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)費(BPD)再次有所下調(diào)，初始BPD費、年度BPD費用以及重新激活費下降17.2%）。這也是產(chǎn)品開發(fā)費（BPD）連續(xù)多年下降（圖2），下降幅度最大的是從2021財年到2022財年，下降幅度達44.3%，從中我們看出生物類似藥領(lǐng)域一直處于蓬勃發(fā)展的局面。

       確定每個財年生物類似藥各項收費的時候,FDA會利用最近三個財年生物類似藥的申請?zhí)峤粩?shù)量。根據(jù)現(xiàn)有信息，F(xiàn)DA估計在2023財年將收到8份需要臨床數(shù)據(jù)才能獲得批準的生物類似藥申請，以及零個不需要臨床數(shù)據(jù)的申請。另外FDA預計2023財年將有72項項目費用。

       而對于BPD費用，在2023財年，F(xiàn)DA估計大約23.5個新的BPD計劃，沒有重新激活（單個重新激活被加權(quán)為兩個BPD費用），另外大約97.75個BPD計劃要支付每年的BPD費用，從而得出2023財年將收取的BPD費總計121個（四舍五入估計值）。

       圖1 FY 2022 and FY 2023 User Fee Rates

       圖2 近五年BsUFA費用調(diào)整對比

       2023財年BPD和/或項目費用的年度費用清單已于2022年10月14日通過電子郵件發(fā)送給了BPD項目的發(fā)起人以及符合項目費用條件的生物類似產(chǎn)品申請人。全額費用應于2022年11月14日完成付款。

       1-生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)費用

       生物類似藥研發(fā)計劃（biosimilar biological development, 簡稱BPD）是FDA為加快生物類似藥審批過程特別推出的一項計劃，用以促進生物類似藥和可替代產(chǎn)品的快速發(fā)展。通過參加此計劃，F(xiàn)DA向生產(chǎn)商提供詳細且基于特定產(chǎn)品的建議。

       在FDA的BPD計劃中，會對產(chǎn)品進行評估。BPD費用包括初始BPD費用、年度BPD費用和重新激活費用。

       初始BPD費用是一項一次性的費用，是用以評估申辦方以進入BPD項目。申辦方可以通過以下兩種方式之一進入BPD計劃：

       ◆申辦方向FDA提交一份產(chǎn)品BPD會議的會議請求（這個首次咨詢會議是不收費的）；

         或

       ◆申辦方提交一份研究性新藥申請（IND）的臨床方案，描述FDA確定的旨在支持生物仿制藥申請的調(diào)查。

       初始BPD費用應在FDA批準產(chǎn)品的首次BPD會議后7個自然日內(nèi)支付，或在FDA確定擬支持生物類似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7天內(nèi)支付，以先發(fā)生者為準。

       年度BPD費用是從申辦方支付初始BPD費用后的下一個財政年度開始，申辦方必須在每個財政年度為產(chǎn)品支付年費。

       年度BPD費用應在每個財政年度的10月1日或之后的第一個工作日繳納，或在規(guī)定該年度此類費用的收取和義務的撥款法案頒布后的第一個工作日繳納，以較晚者為準，除非申辦方已停止參與該產(chǎn)品的BPD計劃，或已提交接受備案的產(chǎn)品的生物類似藥申請。

       如果申辦人已停止參與某產(chǎn)品的BPD計劃，他希望再次與FDA合作開發(fā)生物類似藥，那么就必須支付重新激活費，以恢復參與該產(chǎn)品的BPD計劃。

       重新激活費應在FDA批準產(chǎn)品BPD會議后7個自然日內(nèi)繳納，或在FDA確定擬支持生物類似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7個自然日內(nèi)到期（以先發(fā)生者為準）。一個財政年度的重新激活費用將等于該財政年度確定的年度BPD費用的兩倍。從申辦人支付重新激活費用后的下一財年開始，申辦人必須支付年度BPD費用。

       如果申辦方想停止參與BPD計劃的請求可通過ESG提交至FDA或郵寄至以下地址：

       Food and Drug Administration

       Center for Drug Evaluation and Research

       Central Document Room

       5901-B Ammendale Road

       Beltsville, MD 20705-1266

       具體地，申辦方可在上一財政年度的8月1日或之前通知FDA，停止參與產(chǎn)品的BPD計劃，自財政年度的10月1日起生效,具體分以下兩種情況：

       如果申辦方尚未提交IND，應通過向FDA提交書面聲明，表明申辦方目前無意將該產(chǎn)品進一步開發(fā)為生物類似藥。申辦方應給FDA發(fā)送信函CDERCollections@fda.hhs.gov，并在信函中包含以下信息：申辦方的聯(lián)系信息，包括姓名、地址、電子郵件和電話號碼、信函頂部標識為"停止參與BPD計劃的請求"、產(chǎn)品名稱、IND預編號。

       如果申辦方已經(jīng)提交了IND并希望停止參與BPD計劃，應根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第312部分撤回產(chǎn)品的IND，此外，申辦方還應向FDA提交一份書面請求，要求其停止參與上述BPD計劃，并提交副本至CDERCollections@fda.hhs.gov.

       需提請注意的是，8月1日是截止期限，如果FDA在財年的8月1日后收到停止參與BPD計劃的請求，下一財年還需繳納年度BPD費用。

       一般情況下，F(xiàn)DA不會退還任何BPD費用（初始、年度或重新激活），除非FD&C法案第744H（a）（1）（B）（iv）條另有規(guī)定。

       2-申請費用

       申請費是FDA對每種生物類似藥申請進行評估時收取的用戶費用,分兩種情況:

       需要安全性或有效性的臨床數(shù)據(jù)（對比生物利用度研究除外）才能獲得批準的生物類似產(chǎn)品申請評估為全額申請費。

       不需要安全性或有效性的臨床數(shù)據(jù)（對比生物利用度研究除外）進行批準的生物類似產(chǎn)品申請評估為全額申請費的一半。

       申請費應在提交申請時繳納,一般申請費不會減少。

       如果某申請人提交了一份生物類似產(chǎn)品申請,并且支付了申請費用,接受了備案,但未經(jīng)批準或撤回（無棄權(quán)），那么此人（或該人的被許可人、代理人或繼任者）提交同一產(chǎn)品的生物類似申請就不需要再支付申請費了。

       生物類似產(chǎn)品申請這一術(shù)語不包括以下幾種情況:

       1）生物類似產(chǎn)品的補充申請

       2）根據(jù)PHS法案第351（k）節(jié)提交的申請，該申請引用1992年9月1日前批準的局部使用的牛血產(chǎn)品作為參考產(chǎn)品，或在此日期前批準的大量非腸道藥物產(chǎn)品

       3）根據(jù)PHS法案第351（k）條提交的關(guān)于

       o輸血用全血或血液成分

       o體外診斷生物產(chǎn)品

       o僅用于進一步制造的生物產(chǎn)品

       4）州或聯(lián)邦政府實體根據(jù)PHS法案第351（k）條提交的非商業(yè)分銷產(chǎn)品的許可申請

       3-項目費用

       生物類似藥項目費用是每年對每種符合條件的生物類似藥進行評估。對于截至該財年10月1日批準的生物藥申請中確定的每種生物類似藥，如果該產(chǎn)品未出現(xiàn)在停產(chǎn)生物類似藥名單上（截至該財年10月1日），則向生物類似申報中被指定為申請人的每一個人評估項目費用。

       項目費用應在每個財政年度10月1日當天或之后的第一個工作日繳納，或在規(guī)定該年度費用的收取和義務的撥款法案頒布后的第一個工作日繳納。

       在每個財政年度的每個批準的申請中，申請人被評估的生物類似藥項目費用不得超過5項。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/biosimilar-user-fee-amendments

         作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。