倍受關(guān)注的GDUFA（仿制藥用戶付費法案）于2022年9月30日重新授權(quán)（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。具體情況參見《FDA GDUFA的最新進展和影響分析》一文。
本文就制藥同仁廣泛關(guān)注的各項具體收費，給大家詳細講解各項收費的具體情況。
下面是2023財年和2022財年仿制藥用戶付費法案對各項目的收費對比，供大家參考。通過對比我們可以看到，2023財年ANDA、DMF以及仿制藥申請項目收費都是在上一財年基礎(chǔ)上略有提高，總體上漲幅度不大（漲幅約4-6%左右）。收費變化較大的是設(shè)施（工廠）費用，制劑工廠收費略有提升（漲幅約8-9%左右），而對于CMO和API工廠設(shè)施收費卻明顯降低，尤其是CMO的工廠設(shè)施費用，降幅在17-21%左右，主要原因是由于新冠疫情的影響，原材料供應(yīng)鏈?zhǔn)艿捷^大沖擊，美國市場藥品供應(yīng)出現(xiàn)了問題。因此美國政府和FDA對于藥品供應(yīng)鏈的安全性更加關(guān)注，這也是促進API制造和CMO業(yè)務(wù)回流的措施之一。
1-ANDA費用
首先，仿制藥申請?zhí)峤话ˋNDA、ANDA修訂以及補充申請（PAS）。 ANDA費用應(yīng)在提交申請之日繳納。如果FDA根據(jù)FD&C法案第505(j)(4)條拒絕接收ANDA， FDA將退還該申請?zhí)峤粫r財政年度75%的申請費。申請退款的方法也比較簡單，申請人需按要求填寫3913表格（Form 3913），并將該表格發(fā)郵件至CDERCollections@fda.hhs.gov，同時應(yīng)包括Tax ID號(所有國內(nèi)公司都需要)或DUNS號(所有國外公司都需要)，以及退款地址。以上這些信息都是必需的，信息缺失FDA將不能處理退款。為了加快退款過程，在ANDA被拒絕接收后，應(yīng)盡快提交退款請求。若未提交退款請求，F(xiàn)DA將在定期審查未退款事項期間啟動退款。
當(dāng)然，如果之前被拒絕的申請再次提交，申請人還需在重新提交時支付另一筆全額費用。這種情況下需提請注意的是，重新提交ANDA就意味著對FDA拒絕接收(RTR)決定的正式回應(yīng)，如果公司遞交了有關(guān)拒絕接收(RTR)決策的爭議，而且沒有對提出的缺陷進行修正（即未重新提交ANDA），這種情況不被視為重新提交，因此也無需繳納新的ANDA申請費。
另外一種情況，ANDA被撤回，如果公司在FDA接收申報資料前主動撤回ANDA申請，公司有權(quán)要求退還75%的申請費。但應(yīng)注意的是，一旦仿制藥申請?zhí)峤?，就產(chǎn)生了ANDA費用，即使該申請在費用支付前被撤回，申請人也應(yīng)該承擔(dān)繳費義務(wù)。
需提請注意的是，ANDA申請費用應(yīng)及時繳納，如果未能支付ANDA申請費，那么ANDA申請或補充申請(PAS)將被視為不完整，因此FDA將不予受理。如果ANDA申請人在到期日之后超過20個自然日支付其申請費，只要FDA判定21 CFR 314.101(d)和 (e)中列出不合格條件都不適用，那么申請費用繳清之日才視為申請日，這樣一來勢必會影響ANDA申報的進度。
仿制藥申請?zhí)峤粫r需包含API的信息，這些信息可以是直接引用經(jīng)授權(quán)的II類原料藥DMF,也可以是直接提交API的信息。如果是直接提交API的信息而非引用DMF, 而且之前沒有支付API的相關(guān)費用，申請者需要支付與DMF費用相等的費用。同DMF費用支付一樣，此費用只需支付一次。也就是說仿制藥申請人在提交另外的仿制藥申請時，如果再提交相關(guān)的API信息，就不需支付API相關(guān)費用了。另外，若ANDA申請中引用的每一個API涉及多個工廠的， ANDA申請者應(yīng)對每個API工廠的API支付相關(guān)費用。以下是FDA官網(wǎng)給出的兩個示例，供大家參考理解。
示例一：
某申請者提交了一份ANDA申請，其中是直接對API生產(chǎn)的信息，非通過引用DMF的方式。
|
產(chǎn)品 |
API |
未支付API費用的設(shè)施（工廠） |
|
Drug X |
Alpha |
1，2，3 |
|
Beta |
1，2 |
|
|
Gamma |
1 |
在該例中，申請者需要支付的API相關(guān)費用為：
金額=（API數(shù)量（Alpha1+Beta1+Gamma1）+額外工廠數(shù)量（Alpha 2 + Alpha 3 + Beta 2））x DMF 費用=6 DMF 費用
示例二：
示例一中的申請者又提交了第二個產(chǎn)品的新申請，并提交了以下API生產(chǎn)的信息，非通過引用DMF方式。
|
產(chǎn)品 |
API |
設(shè)施（工廠） |
|
Drug Y |
Alpha |
1，2，3 |
|
Beta |
1，2 |
|
|
Gamma |
1，2 |
|
|
Delta |
1 |
API Alpha1，2，3，Beta1，2和Gamma1費用已支付，不需要再額外支付費用，因此本例中僅需要支付Gamma 2和Delta的費用即可。
在該例子中，申請者需要支付的API相關(guān)費用為：
金額=（API數(shù)量（Delta）+額外工廠數(shù)量（Gamma 2））x DMF 費用=2DMF 費用
需注意的是，上述案例中提到的每個工廠的API費用只是與API相關(guān)所疊加的DMF費用，區(qū)別于API的工廠年費，工廠年費指的是ANDA或DMF認證中每個設(shè)施（工廠）所需支付的費用。
另外，在某些情況下，ANDA申請人選擇連續(xù)提交完整的ANDA的方式，例如預(yù)計專利將被為了RLD而登記，該RLD受新化學(xué)實體（NCE）排他性保護，并且沒有登記其他專利。ANDA申請人選擇連續(xù)提交ANDA的做法是由于ANDA申請人只有在RLD行政保護期(5年)的最后一年才能提交ANDA申請,除非申請人對其進行專利挑戰(zhàn)。同一ANDA的多個申請，僅需支付一次費用。
上述情況下，ANDA應(yīng)當(dāng)在收到仿制藥辦公室（OGD）確認其申請有效后匯出申請費。一旦專利列出來，申請人也收到了OGD的確認函可以審查其提交的申請，申請人將有20天的時間來支付其用戶費用。
2-DMF費用
目前只有II類原料藥DMF用于支持仿制藥注冊申請時才會產(chǎn)生費用。 具體來說，在2012年10月1日當(dāng)天或之后，任何原料藥DMF持有人，如果其DMF通過授權(quán)書用于支持任何一份仿制藥申請，則應(yīng)繳納DMF費用。DMF費用應(yīng)在第一份引用其進行仿制藥注冊的ANDA申請?zhí)峤磺袄U納，或者是在DMF持有人自行要求進行初始完整性評估的日期前繳納，以較早者為準(zhǔn)。如果DMF通過了初始完整性評估，F(xiàn)DA會將該DMF列入"II類DMF可參考清單" （"Type II Drug Master Files-Available for Reference List"）中，這時仿制藥注冊申請可以隨時引用該DMF進行申報。
另外，DMF費用是一次性的，只需繳納一次即可，該費用可以由DMF持有人繳納，也可以由仿制藥申請人為其引用的DMF繳費。
如果DMF應(yīng)繳費而未繳，DMF將不能用于支持仿制藥申請。 一旦DMF超過繳費日期未繳費，F(xiàn)DA則不再接收與其相關(guān)的仿制藥申請，直到完成繳費。
ANDA申請人如果引用了應(yīng)繳費用但未付費的DMF，則會收到有關(guān)DMF持有人未履行用戶費用義務(wù)的通知。 如果在通知后20個自然日內(nèi)未支付DMF費用，則不會接收引用該DMF的ANDA。
關(guān)于GDUFA III的其他最新更新，下文會繼續(xù)詳細介紹。
參考資料：
1-FDA官網(wǎng)信息。
https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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