近日，輝瑞「注射用伊珠單抗奧唑米星」的上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXSS2000001）進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)不日將正式獲批，適應(yīng)癥為：成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病。
急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種快速發(fā)展的血液及骨髓性惡性腫瘤，可累及淋巴結(jié)、脾 臟、肝 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官。ALL大致可分為T細(xì)胞ALL、前體B細(xì)胞ALL和成熟B細(xì)胞ALL，其中前體B細(xì)胞ALL與其他類型ALL相比預(yù)后較差。復(fù)發(fā)或難治性ALL患者的存活率更低，歷經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后的患者中位總生存期僅約8個(gè)月，亟需更有效的新療法。
伊珠單抗奧唑米星（inotuzumab ozogamicin，Besponsa）是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由CD22靶向單抗inotuzumab與細(xì)胞毒制劑卡奇霉素偶聯(lián)而成。CD22是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族中唾液酸黏附素家族成員之一，是B細(xì)胞受體的抑制性輔助受體，與B細(xì)胞的發(fā)生、分化以及功能密切相關(guān)，特異性表達(dá)于成熟B細(xì)胞和90%B淋巴瘤細(xì)胞表面。
2017年6月，Besponsa在歐洲被批準(zhǔn)作為一種單藥療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成人患者。不過(guò)處方信息中包含一個(gè)黑框警告：部分患者服用后可能發(fā)生嚴(yán)重肝損傷（肝**反應(yīng)），包括肝內(nèi)靜脈阻塞（肝靜脈阻塞癥, VOD）或肝竇阻塞綜合征。
在國(guó)內(nèi)，伊珠單抗奧唑米星于2020年1月報(bào)產(chǎn)，3月被納入優(yōu)先審評(píng)。如今，伊珠單抗奧唑米星在國(guó)內(nèi)進(jìn)入審批，有望成為國(guó)內(nèi)獲批的第四款A(yù)DC。
ADC藥物由抗體、連接子和細(xì)胞**藥物三者組成，兼具抗體的靶向能力、高選擇性、穩(wěn)定性與負(fù)載藥物的高效抗癌潛力，能夠精準(zhǔn)區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，將細(xì)胞**藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，具有極高的殺傷能力，被稱為“魔法子 彈”。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)3款A(yù)DCs（詳見下表），2款國(guó)產(chǎn)，1款進(jìn)口。
?恩美曲妥珠單抗（ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla），是由抗 HER2 靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）通過(guò)硫醚連接子連接而成的抗體偶聯(lián)物 (即 ADC 藥物)，具有「生物導(dǎo) 彈」靶向腫瘤細(xì)胞的殺傷特點(diǎn)，由羅氏和 ImmunoGen 共同研發(fā)，最早于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇化療失敗的 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。
?維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）是西雅圖遺傳學(xué)公司開發(fā)的一款A(yù)DC，由CD30靶向的單克隆抗體Brentuximab、微管破壞劑MMAE和一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑組成，2009年武田獲得該藥在美國(guó)和加拿大之外全球其他國(guó)家和地區(qū)的商業(yè)化權(quán)利。該藥最早于2011年8月在美國(guó)獲批，目前已在全球獲批多種適應(yīng)癥，包括霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤等。
?緯迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的一款A(yù)DC，由人源化HER2抗體和毒素載荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE)通過(guò)可被組織蛋白酶剪切的連接子彼此偶連而成的，今年6月在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。
雖然適應(yīng)癥不同，但這三款A(yù)DCs有一個(gè)共同的特點(diǎn)——價(jià)格不菲。據(jù)悉恩美曲妥珠單抗的價(jià)格為27633元/160mg、19282元/100mg，年治療費(fèi)用高達(dá)65萬(wàn)元(60公斤體重算)。維布妥昔單抗最初在國(guó)內(nèi)的售價(jià)為22000元/50mg，為了迎合醫(yī)保談判，今年價(jià)格降到15620元/50mg，年治療費(fèi)用約48.5萬(wàn)(60公斤體重算)。而維迪西妥單抗開售價(jià)為13500元/60mg，今年11月順利通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，推測(cè)目前價(jià)格更加令患者驚喜。
此外，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研ADC藥物，而且還有3款A(yù)DCs遞交上市申請(qǐng)。
其中戈沙妥組單抗（Sacituzumab Govitecan-Hziy，Trodelvy）是一款由靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的ADC，2020年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前已接受過(guò)至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者，2021年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過(guò)含鉑化療、且接受過(guò)一種PD-1抑制劑或一種PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。該藥由Immunomedics公司研發(fā)，2020年10月被吉利德收購(gòu)納入囊中。2019年4月，云頂新耀以高達(dá)8.35億美元的費(fèi)用從從Immunomedics公司獲得該藥在大中華區(qū)、韓國(guó)及部分東南亞國(guó)家的獨(dú)家權(quán)益。2021年5月，戈沙妥組單抗在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)，隨后被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，適應(yīng)癥：接受過(guò)至少2線既往治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。
Polatuzumab vedotin（維博妥珠單抗）是一款靶向B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC，由CD79靶向單抗Polatuzumab、可裂解型連接子和小分子藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）組成，2019年6月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合苯達(dá)莫司汀+Rituxan（利妥昔單抗）用于治療先前至少接受過(guò)兩次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，商品名為Polivy。
整體來(lái)看，國(guó)內(nèi)在研ADC藥物靶點(diǎn)愈發(fā)豐富，主要集中在HER2、TROP2、CLDN-18.2，適應(yīng)癥也相應(yīng)更加廣泛。不過(guò)相較國(guó)外，目前國(guó)內(nèi)獲批的ADCs數(shù)量還是不多，目前國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)了十余款A(yù)DCs，國(guó)內(nèi)ADCs競(jìng)爭(zhēng)還不充分，期待未來(lái)國(guó)內(nèi)可以有更多ADCs獲批上市，同時(shí)造福更多患者。
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