6月29日，Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝 臟纖維化的上市申請被FDA拒絕（完全回應函CRL）。受此消息影響，Intercept股價盤前暴跌38%，市值蒸發(fā)10億美元從25億美元跌至15億美元。
對于此次拒絕的理由，F(xiàn)DA認為中期組織學終點數(shù)據(jù)帶來的獲益仍具有不確定性，并建議Intercept提供正在進行的REGENERATE后續(xù)有效性和安全性數(shù)據(jù)，以評估是否達到獲益風險比。
（資料來源：Intercept官網）
奧貝膽酸治療NASH的臨床研究REGENERATE最初計劃采用復合終點：肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例，肝 臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒有惡化的患者比例。后來改為只需達到其中一個終點即可。
2019年10月，柳葉刀雜志發(fā)表了REGENERATE的中期數(shù)據(jù)，治療18個月的纖維化改善（≥1級）且NASH沒有惡化的終點達到。
（資料來源：The Lancet）
奧貝膽酸（Obeticholic acid，商品名：Ocaliva）由Intercept研發(fā)，是一種法尼酯X受體特異性激動劑。2016年5月美國FDA有條件加速批準其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，是近20年來首 個獲批治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物。PDB數(shù)據(jù)庫顯示，在全球市場上自2016年奧貝膽酸上市以來其市場規(guī)模不斷擴增，2019年銷售額2.5億美元。
此次奧貝膽酸延緩上市，會影響國內哪些藥企？
♦ 一方面，國內正在開發(fā)奧貝膽酸仿制藥的藥企受到影響，正大天晴首當其沖。
根據(jù)"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"數(shù)據(jù)，正大天晴、復旦張江、恒瑞等均開展了奧貝膽酸的臨床研究。
（資料來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
其中，正大天晴進展最快，2019年6月就已提交3類仿制藥用于NASH上市申請，2020年5月提交用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的上市申請。
（資料來源：CDE）
此次，奧貝膽酸被拒，筆者認為正大天晴3類仿制藥的上市進度也會受到影響，NMPA會更加謹慎地審評相關臨床數(shù)據(jù)。
♦ 另一方面，國內外NASH研發(fā)熱度或許會稍微降溫。
目前，國外已有一個NASH藥物上市，就是印度的Saro glitazar。
2020年3月，印度藥企的Saro glitazar獲得印度藥品管理局批準，Saro glitazar成為全球首 個獲批用于治療NASH的藥物，正式拉開NASH江湖大幕。Saro glitazar為PPARα/γ雙重激動劑，于2013年9月在印度上市，用于他汀類藥物無法控制的血脂異常/高甘油三酯血癥的II型糖尿病患者治療；2020年1月，該藥適應癥獲批擴大至II型糖尿病患者治療。
除此之外，進度最快的就是Intercept的奧貝膽酸了。Intercept于2019年9月向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH適應癥的新藥申請，并被授予優(yōu)先審評資格，在2020年1月，Intercept發(fā)布公告稱FDA推遲了PDUFA的日期，由原定的3月26日延后到6月26日，推遲了整整3個月。
國外進入Ⅲ期臨床的NASH/NAFLD藥物
（根據(jù)公開資料整理，如有不全處，歡迎補充）
國內眾多藥企也在積極布局NASH領域，其中候選藥物多采取與國外公司合作的方式。
2019年2月，歌禮制藥與3-VBiosciences就TVB-2640達成戰(zhàn)略合作與大中華區(qū)獨家開發(fā)協(xié)議，TVB-2640（歌禮代號：ASC40）是一種脂肪酸合成酶抑制劑，是治療NASH的候選藥物，目前處于臨床Ⅱ期。
2019年6月，拓臻生物與Genfit簽訂協(xié)議，拓臻生物出資2.28億美元的前期付款及里程碑付款，獲得了Elafibranor在NASH和PBC等適應癥的大中華區(qū)獨家開發(fā)、注冊和商業(yè)化權益，目前處于臨床Ⅲ期階段。
2020年6月，ASC40的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示其顯著降低了肝 臟脂肪含量（此試驗的主要療效終點），50mg組別中，肝 臟脂肪降低30%以上的患者比例為61%vs對照組11.1%。該指標的橫向參考比較：吉利德的Firsocostat為47.8%vs對照組15.4%，諾華的Tropiflexor為64%vs對照組20%，Madrigal的Resmetirom為74.4%vs29.4%。ASC40的研發(fā)在國內處于第一梯隊，若能順利上市，則具有先發(fā)優(yōu)勢。
國內NASH/NAFLD藥物研究進展
（根據(jù)公開資料整理，如有不全處，歡迎補充）
除此之外，正大天晴、東陽光等藥企也均有布局，但均處于臨床Ⅰ期。
400億美元NASH江湖
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關肝硬化，其中，NASH是指在肝細胞脂肪變性基礎上發(fā)生的肝細胞炎癥，是NAFLD中較嚴重的一種類型。如不治療，單純性脂肪肝可能發(fā)展為NASH，而后者進展為肝硬化。NASH患者數(shù)量龐大，全球患病人數(shù)大約占全球總人口的2-3%，中國發(fā)病率略低于西方。
據(jù)EvaluatePharma預測，到2025年，全球NASH藥物市場規(guī)模將達到400億美元，如此龐大的市場，NASH江湖急需重磅炸 彈的來臨。
作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作于科學技術情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動態(tài)等。
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