美國醫(yī)藥市場目前在全球具有地位，而管理美國醫(yī)藥市場秩序的美國FDA也以科學和規(guī)范被制藥企業(yè)所認可。為了持續(xù)推進法規(guī)的有效實施，F(xiàn)DA在遵循相關法規(guī)的同時，發(fā)布很多配套技術指南，來向制藥行業(yè)和相關機構展示自己的認知和理解；應該說，這些指南的發(fā)布和在相關行業(yè)的影響，對于促進監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間的溝通，促進行業(yè)交流和促進共識，是非常有幫助的。

       隨著科學技術發(fā)展以及現(xiàn)實情況的變化，一些指南會變得和實際情況不一致；因此，F(xiàn)DA會每年啟動指南起草和修訂工作，以促進相關指南更新，向社會公眾和制藥行業(yè)展示自己的最新認知。在近期，F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布了《Guidance Agenda ---New & Revised Draft Guidances---CDER Plans to Publish During Calendar Year 2020》，向各國制藥企業(yè)介紹了在2020年度FDA關于技術指南起草和修訂的具體計劃。

       第一部分：文件整體介紹

       在文件開始，這份工作計劃介紹了文件發(fā)布的依據(jù)是：Good Guidance Practices (GGPs) 或者21 CFR 10.115。而在后面的正文部分，這份工作計劃告訴我們，在2020年度FDA新起草和修訂的技術指南將覆蓋14個領域。具體情況參見下表：

       解析：從上面表格可以看出，如果在2020年完成這份工作計劃，F(xiàn)DA需要在每個月完成7份多指南，任務不輕。而在制藥行業(yè)關注的仿制藥專題，和往年類似，在2020年度仍然安排了很多指南修訂，顯示了法規(guī)方對此領域的關注度持續(xù)不減。

       第二部分：關鍵指南介紹

       根據(jù)筆者的工作經驗和這些指南對于中國制藥行業(yè)的影響，選擇關鍵指南介紹如下：

       2.1-生物統(tǒng)計學（Biostatistics）

       在這個領域，建議制藥同仁關注指南《Multiple Endpoints in Clinical Trials》。這個指南介紹了當一個設計的臨床試驗有多個終點，最后試驗數(shù)據(jù)如何處理和判斷的建議。

       2.2-臨床藥理學（Clinical Pharmacology）

       在這個領域，建議關注《Dose Selection in Drug Development》。這個指南介紹了藥品研發(fā)初期的劑量選擇原則，體現(xiàn)了FDA對此問題的最新看法，對于持續(xù)高漲的中國創(chuàng)新藥領域，會有很大幫助。

       另外，建議關注《General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products》。這個指南介紹了在開發(fā)兒科藥物時，需要關注的藥理學問題。對于中國國家局持續(xù)推動的兒科用藥開發(fā)，會有較大支持作用。

       2.3-仿制藥（Generics）

       仿制藥領域既是美國FDA關注的重點，也是中國國家藥監(jiān)局工作重點之一。這些新指南的更新，對于積極開展的仿制藥一致性評價工作應該會有很多支持作用。

       第一個需要關注的指南《180-Day Exclusivity: Questions and Answers; Revised Draft》。180-Day Exclusivity指的是第一個開發(fā)仿制藥的企業(yè)可以根據(jù)Waxman-Hatch法案獲得180天的獨占期。原來FDA針對此問題發(fā)布過指南，本次修訂會針對行業(yè)有爭議問題進行澄清。

       第二個需要關注的指南《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》。美國DMF指南最初版本是1989年版，在時隔30年后的2019年發(fā)布了修訂版。針對制藥企業(yè)遞交過程中常犯錯誤，發(fā)布這個指南，可以提醒申報人員哪些錯誤不能犯。

       第三個需要關注的指南是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。美國針對仿制藥申報，起草了RTR指南，翻譯成漢語就是拒絕接受。中國藥政部門在過去多年也發(fā)布了很多類似規(guī)定，行業(yè)內稱之為"槍斃性條款"。2020年度FDA發(fā)布的這份指南應該對仿制藥申報中的提醒作用更強。

       第四個需要關注的指南是《Evaluation of Therapeutic Equivalence》。為什么要關注這份指南？因為中國藥監(jiān)局啟動并推行的仿制藥一致性評價工作，嚴格的講，名稱是不對的。國內稱之為質量與療效一致性評價，也是不科學的；規(guī)范稱呼應該是療效一致性評價。從來沒有法規(guī)和理由來要求仿制藥和參比藥品（RLD）必須保持質量一致。在2018年中期發(fā)生的浙江華海纈沙坦時間，以及在2018年底發(fā)生的華北制藥阿莫西林膠囊事件都證明了這一點。期待FDA這個指南可以解釋清楚TE的要求，并對中國已經開展的口服固態(tài)藥物的一致性工作和正在啟動開展的注射劑一致性工作發(fā)揮作用。

       第五個需要關注的指南是《Orange Book - Questions and Answers》。美國FDA的OB（橙皮書）不僅對美國國內仿制藥研發(fā)發(fā)揮關鍵作用，對于中國仿制藥工作也具有指導意義。期待這份指南可以幫助我們正確理解OB的使用要求。

       第六個需要關注的指南是《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》。中國正在開展的注射劑一致性評價，在國內指導原則上面，已經體現(xiàn)了FDA指南提到的Q1/Q2原則。但是對于一些復雜注射劑，如何理解Q3，如何正確應用，應該還是存在爭議的。應該說，這份指南對于注射劑仿制藥開發(fā)有較大指導意義。

       第七個需要關注的指南《Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence》。針對BE試驗中使用的分析方法，F(xiàn)DA官網(wǎng)本來有聲明：FDA不指定統(tǒng)計方法和工具，只要符合統(tǒng)計學原則即可。這個指南，應該對于仿制藥行業(yè)開展BE試驗的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，產生很大影響和指導作用。

       2.4-制藥質量-GMP（Pharmaceutical Quality CGMP）

       針對這個專題，建議關注《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP); Revised Draft》。這個指南介紹了FDA對PET（正電子產品）的GMP期望和要求。

       2.5-制藥質量/CMC（Pharmaceutical Quality/CMC）

       這部分內容涉及藥品開發(fā)研究的藥學內容，一致被國內藥學工作者所關注，應該對中國官方監(jiān)管態(tài)度也會產生影響。

       第一個需要關注的指南是《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》。FDA曾經發(fā)布過針對仿制藥的穩(wěn)定性試驗指南和相關問答，本次再次修訂相關問題，應該可以促進穩(wěn)定性技術問題的澄清和規(guī)范。

       第二個需要關注的指南是《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》。ICH Q12指南的主題是藥品生命周期管理中的技術和注冊考量，應該說對于上市后藥品的管理，給出了很好的建議。不同藥政當局應該參考ICH Q12，結合本國現(xiàn)實情況進行本國上市后藥品的有效監(jiān)管。這個指南體現(xiàn)了FDA對ICH Q12的最新認知，對于中國藥政當局管理上市后藥品，也是一個思路。

       第三個需要關注的指南是《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》。注射劑產品的可見異物檢查在不同國家存在爭議和不同認識。這份指南會對意圖進入美國市場的中國注射劑企業(yè)產生很大影響。

       第四個需要關注的指南是《Setting Endotoxin Limits During Development of Investigational Oncology Drugs and Biologics》。這份指南本來是2019年度工作計劃的一部分，由于過去一年沒有完成，依次排到的2020年。應該說，嚴格的講，中國藥典針對內毒素限度計算公式是錯誤的。這個問題很早就被FDA和EU官方發(fā)現(xiàn)。FDA也一直想開發(fā)新的指南來幫助制藥企業(yè)糾正這個問題。期待這個鬧心的問題可以在2020年度得到解決。

       2.6-制藥質量-微生物（Pharmaceutical Quality/Microbiology）

       在這個技術專題，建議關注指南《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》。應該說，隨著中國藥監(jiān)局發(fā)布文件要求采用ICH Q6A指南，口服固態(tài)藥品不需要再例行測試微生物項目。企業(yè)需要給予QRM來決定是否檢測這個項目。但是是否對于口服固態(tài)制劑都可以取消此項目，應該說，F(xiàn)DA的這個新指南會給我們以幫助。

       第三部分：影響分析

       根據(jù)上面的信息匯總和分析，應該說，F(xiàn)DA2020年技術指南修訂工作計劃會對中國制藥企業(yè)產生如下影響：

       3.1-對于一致性評價工作產生支持作用

       中國國家藥監(jiān)局已經啟動口服固態(tài)制劑一致性評價工作，也在2019年底啟動了注射劑一致性評價工作。應該說，盡管工作推進到一個新階段，但是還是存在很多技術爭議問題。經過上面的分析，F(xiàn)DA相關指南可以對中國境內仿制藥工作產生一定的支持作用。

       3.2-對于目標是美國市場的仿制藥公司，產生持續(xù)影響

       根據(jù)上面分析，可以看出2020年的FDA指南計劃，對于各個方面都有更新和修訂。這些新的技術要求，對于剛剛啟動的項目、正在推進的研發(fā)項目和已經遞交的項目都會產生影響。需要相關企業(yè)持續(xù)關注，早做應對措施。

       3.3-提醒中國藥政當局，對于ICH指南的采用不是簡單發(fā)文就可以解決的

       目前，中國國家藥監(jiān)局分別發(fā)布三個公告來推行ICH E/S/Q的專題指南。這項工作積極推進沒有問題，但是官方必須考慮，這些ICH指南的內容和中國現(xiàn)有法規(guī)體系是沖突的，不是完全契合的。如果企業(yè)遇到類似問題，如何解決，這是不可回避的問題。

       因此，建議中國國家藥監(jiān)局在相關外國指南采用過程中，必須充分設置征求意見階段和主動邀請行業(yè)骨干企業(yè)和相關協(xié)會來討論此問題。避免草率發(fā)文，導致企業(yè)莫衷一是的困局。

       參考文獻

       1- 美國FDA2020年度指南起草和修訂計劃

       2- 美國FDA官網(wǎng)信息

       3- 《美國藥品申報與法規(guī)管理》第一版

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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