連續(xù)制造簡(jiǎn)稱CM，是Continuous Manufacturing的英文縮寫?？梢哉f(shuō)，制藥行業(yè)連續(xù)制造概念的推出，是又一個(gè)技術(shù)變革的代表。連續(xù)制造（CM）不僅僅會(huì)解決藥品短缺，提高工作效率；在實(shí)施連續(xù)制造的同時(shí)，促進(jìn)相關(guān)過(guò)程監(jiān)控技術(shù)和自動(dòng)化技術(shù)的發(fā)展，并為制藥行業(yè)智能制造提供促進(jìn)的環(huán)境。

       2019年初，F(xiàn)DA推出指南《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，代表著美國(guó)官方FDA對(duì)此問題的正式化和繼續(xù)深化，這份指南在中國(guó)制藥行業(yè)也引發(fā)廣泛關(guān)注。

       其實(shí)，在這份指南發(fā)布之前，F(xiàn)DA已經(jīng)在官網(wǎng)推出了一份涉及CM的指南在征求意見。只是這份更早發(fā)布的指南不是FDA起草的，而是FDA委托C-SOP（Center for Structured Organic Particulate System）組織起草的；這份文件名稱是《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。

       為了讓中國(guó)制藥行業(yè)同仁更好的了解美國(guó)制藥行業(yè)對(duì)CM的最新認(rèn)識(shí)，本人翻譯了這份指南的核心部分，并給與解析。（下面文本編號(hào)是原來(lái)指南的編號(hào)）

       2.固體制劑連續(xù)制造的關(guān)鍵方面

       2.1.固體制劑藥物連續(xù)制造的基本工程概念和定義

       任何生產(chǎn)工藝都應(yīng)該從系統(tǒng)規(guī)模、單元操作規(guī)模和散裝物料規(guī)模三個(gè)維度進(jìn)行研究，以獲得支持合理設(shè)計(jì)和有效實(shí)施的工作理解。這當(dāng)然適用于任何連續(xù)制造工藝，這是一個(gè)具有多個(gè)高度集成的單元操作以相同的速度同步運(yùn)行的系統(tǒng)。要設(shè)計(jì)、優(yōu)化和控制這樣的系統(tǒng)，通常重要的是研究、定義和建模系統(tǒng)及其單元操作。

       應(yīng)在系統(tǒng)層面考慮優(yōu)化和分布式控制，因?yàn)槊總€(gè)單獨(dú)的單元操作的條件不會(huì)導(dǎo)致綜合系統(tǒng)的性能，有時(shí)甚至是可行的性能。

       任何生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)都是單元操作。單元操作被定義為工藝中的一個(gè)基本步驟。單元操作的目標(biāo)是對(duì)輸入的材料進(jìn)行物理或化學(xué)變化，以最終將其轉(zhuǎn)化為完整的產(chǎn)品。

       轉(zhuǎn)換可以包括混合、聚集、碾磨、涂層、整合、分離、結(jié)晶、蒸發(fā)、過(guò)濾或化學(xué)反應(yīng)。

       單元操作可分為三類：批、半連續(xù)（半批）和連續(xù)。根據(jù)物料進(jìn)入和離開工藝環(huán)節(jié)的方式，單元操作被分為這些類別。批操作包括按順序裝載一定數(shù)量的物料，處理該質(zhì)量，然后放出所有轉(zhuǎn)化的物料。另一方面，連續(xù)操作包括不斷裝載、加工和放出物料，而不會(huì)中斷。

       半連續(xù)操作具有批和連續(xù)兩種要素，即物料不斷裝載或從工藝中不斷移除，但也不是沒有中斷。

       為了生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的產(chǎn)品，所有的單元操作都需要處于受控狀態(tài)?？刂茽顟B(tài)可以定義為一組控制一致地提供持續(xù)工藝性能和質(zhì)量保證的條件。

       與批或半連續(xù)單元操作不同，連續(xù)單元操作可以設(shè)計(jì)為在控制狀態(tài)的子集（稱為穩(wěn)態(tài)狀態(tài)）下或其附近運(yùn)行。一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)態(tài)條件被定義為工藝狀態(tài)，其中IPCs, CPPs和/或質(zhì)量屬性保持近似恒定，或者在相關(guān)時(shí)間跨度內(nèi)，這些變量的時(shí)間變化率大約等于零。在商業(yè)實(shí)踐中，確實(shí)會(huì)發(fā)生變化，但偏離穩(wěn)定狀態(tài)的偏差很小，足以忽略或可控。連續(xù)系統(tǒng)的輸出變量保持在期望的范圍內(nèi)，處于動(dòng)態(tài)控制狀態(tài)。

       連續(xù)、穩(wěn)態(tài)過(guò)程的時(shí)不變性質(zhì)以及處于動(dòng)態(tài)控制狀態(tài)的連續(xù)系統(tǒng)的近時(shí)不變性質(zhì)，使其相對(duì)于時(shí)變批處理具有重要的優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)大多源于這樣一個(gè)事實(shí):當(dāng)某些東西發(fā)生變更時(shí)(要么是由于設(shè)備變更導(dǎo)致的工藝參數(shù)變化，要么是由于進(jìn)料變更導(dǎo)致的物料變化，或者是影響工藝的環(huán)境變化)，可以檢測(cè)到這些變化。

       當(dāng)發(fā)生變更而系統(tǒng)經(jīng)歷一個(gè)動(dòng)態(tài)周期（隨時(shí)間變化），這種周期稱為瞬態(tài)。批和半連續(xù)單元操作始終處于瞬態(tài)狀態(tài)，需要更深入的工藝知識(shí)來(lái)了解工藝是否遵循正常軌跡。因此，與本質(zhì)上的時(shí)變過(guò)程相比，更容易證明穩(wěn)態(tài)過(guò)程的控制狀態(tài)（無(wú)論是靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)）。這并不排除穩(wěn)態(tài)或非穩(wěn)態(tài)過(guò)程中的瞬態(tài)被證明處于控制狀態(tài)。

       在連續(xù)制造中，物料在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中所需的時(shí)間通常對(duì)單元操作的性能和整個(gè)系統(tǒng)的可控性至關(guān)重要。在穩(wěn)態(tài)單元運(yùn)行中，平均停留時(shí)間的定義為單元運(yùn)行中包含的物料量(通常稱為滯留或停留量)除以物料進(jìn)入/離開系統(tǒng)的速度。平均停留時(shí)間可以看作是單元操作對(duì)物料進(jìn)行物理或化學(xué)轉(zhuǎn)化的平均處理時(shí)間。

       如果進(jìn)入單元操作的所有物料在單元操作中花費(fèi)相同的時(shí)間，則稱為塞流系統(tǒng)。在塞流系統(tǒng)中，所有物料的停留時(shí)間與平均停留時(shí)間相同。塞流式系統(tǒng)不會(huì)對(duì)沿其流動(dòng)方向的物料進(jìn)行任何混合，也無(wú)法消除進(jìn)入系統(tǒng)的任何波動(dòng)。實(shí)際上，所有的系統(tǒng)都會(huì)對(duì)通過(guò)系統(tǒng)的物料的停留時(shí)間產(chǎn)生一些變化。由于停留時(shí)間的變化比停留在系統(tǒng)內(nèi)的總時(shí)間變小，系統(tǒng)被認(rèn)為是"更多的堵塞流"。

       與塞流式系統(tǒng)相比，連續(xù)攪拌槽反應(yīng)器（CSTR）系統(tǒng)是一種理想的系統(tǒng)，其中，進(jìn)入裝置的部件在進(jìn)入裝置運(yùn)行時(shí)立即與裝置運(yùn)行中的所有物料混合。在CSTR中，物料在工藝中的時(shí)間變化很大。理論上，任何進(jìn)入單元操作的物料都有真正的（盡管很?。C(jī)會(huì)立即離開罐或永遠(yuǎn)留在罐內(nèi)。與理想塞流概念一樣，理想CSTR混合系統(tǒng)是一個(gè)抽象概念，但它可以看作是近似的良好混合系統(tǒng)的行為。

       當(dāng)物料進(jìn)入系統(tǒng)時(shí)，與進(jìn)入儲(chǔ)罐的任何一段相關(guān)的可能停留時(shí)間的分布稱為停留時(shí)間分布（RTD）。對(duì)于任何特定的單元操作，停留時(shí)間分布（RTD）描述了物料基本單元在系統(tǒng)中可能停留的時(shí)間分布，以及在系統(tǒng)中花費(fèi)特定時(shí)間的物料比例。

       如果固體口服制劑連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)是一個(gè)完美的塞流系統(tǒng)，那么它將有一個(gè)類似于delta函數(shù)的停留時(shí)間分布（RTD），并且變異性或噪聲將直接通過(guò)系統(tǒng)傳播，并導(dǎo)致最終產(chǎn)品含量均勻性隨時(shí)間(位置間變異性)發(fā)生含量變異。為了對(duì)抗這種饋電噪聲，可以有意地將工藝設(shè)計(jì)為具有更寬的RTD。如果這個(gè)更寬的RTD設(shè)計(jì)正確，它將混合饋線變異性回到平均值。這有時(shí)被稱為系統(tǒng)內(nèi)的反向混合程度。RTD的寬度可以用來(lái)計(jì)算系統(tǒng)的反混合(分散)系數(shù)。

       由于停留時(shí)間分布（RTD）與單元操作的混合能力直接相關(guān)，因此經(jīng)常在單個(gè)單元操作上下文中討論RTD。然而，按順序單元操作的RTDs可以組合起來(lái)創(chuàng)建一個(gè)系統(tǒng)RTD，表示從給定入口到整個(gè)系統(tǒng)出口的停留時(shí)間分布，這可能被用作主動(dòng)控制策略的一部分。當(dāng)將多個(gè)連續(xù)操作連接在一起形成一個(gè)系統(tǒng)時(shí)，瞬態(tài)通過(guò)線路傳輸所需的時(shí)間量成為重要的度量指標(biāo)。這就是所謂的特征時(shí)間。特征時(shí)間可以用來(lái)預(yù)測(cè)瞬態(tài)或工藝變更離開系統(tǒng)需多長(zhǎng)時(shí)間, 系統(tǒng)過(guò)渡到一個(gè)新的穩(wěn)定的狀態(tài)需要多長(zhǎng)時(shí)間,以及哪個(gè)產(chǎn)品單位會(huì)受到瞬態(tài)的影響。

       2.2.常見的藥品概念和連續(xù)批次的定義的關(guān)鍵區(qū)別

       本節(jié)介紹并初步討論一些關(guān)鍵主題，這些主題雖然在本文檔的其他地方已經(jīng)討論過(guò)，但值得進(jìn)行高層次的概述，因?yàn)檫@些主題在如何應(yīng)用于批處理和連續(xù)處理方面的差異可能在很大程度上有所不同。

       2.2.1. 工藝分析技術(shù)(PAT)

       自從FDA發(fā)布PAT行業(yè)指南-創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，越來(lái)越多的重點(diǎn)放在了獲取中控?cái)?shù)據(jù)的工具的使用上。PAT經(jīng)常提到光譜/化學(xué)計(jì)量工具，這些工具通常只監(jiān)測(cè)配方中的API。這已應(yīng)用于批次固體制劑應(yīng)用中，如混合均勻度測(cè)量。這些工具在先進(jìn)的制藥生產(chǎn)應(yīng)用中非常有用，也是獲取化學(xué)特異性(API)信息的主要手段，盡管它們目前在商業(yè)實(shí)踐中需要進(jìn)行重要的化學(xué)計(jì)量學(xué)模型維護(hù)，這可能會(huì)阻礙其應(yīng)用。

       連續(xù)制造為使用光譜/化學(xué)計(jì)量PAT工具以及重要的非光譜和工藝分析數(shù)據(jù)的軟傳感器源提供了額外的機(jī)會(huì)。根據(jù)FDAPAT指南-創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架中的定義，PAT是一個(gè)設(shè)計(jì)、分析和控制制造的系統(tǒng)，通過(guò)及時(shí)的測(cè)量（即在生產(chǎn)過(guò)程中），對(duì)原材料和工藝的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性進(jìn)行評(píng)估，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。值得注意的是，PAT中的術(shù)語(yǔ)"analytical"被廣泛認(rèn)為包括以綜合方式進(jìn)行的化學(xué)、物理、微生物、數(shù)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)分析。與固體制劑批次制造相比，連續(xù)制造系統(tǒng)的集成特性使符合PAT定義的方法和數(shù)據(jù)源數(shù)量顯著增加。。與連續(xù)制造相關(guān)的PAT包括重要的非光譜或用于工藝監(jiān)控的工藝分析數(shù)據(jù)的軟傳感器源。在許多情況下，非光譜工藝數(shù)據(jù)雖然不具有化學(xué)特異性，但可以更快地獲得和分析，同時(shí)比光譜數(shù)據(jù)更穩(wěn)健，更容易解釋。此外，當(dāng)適當(dāng)?shù)嘏c其他數(shù)據(jù)聚合時(shí)，非光譜信息可以提供更廣泛、更完整的系統(tǒng)狀態(tài)表征。

       2.2.2.連續(xù)工藝批次的定義

       從21CFR210.3開始的批次的基本概念是相同的，無(wú)論是通過(guò)批次生產(chǎn)還是連續(xù)加工。"批次"是指在規(guī)定的限度內(nèi)，按照同一生產(chǎn)周期的單一生產(chǎn)指令生產(chǎn)的具有統(tǒng)一性質(zhì)和質(zhì)量的特定數(shù)量的藥品或其他物料。

       定義連續(xù)制造工藝的批次比在批次生產(chǎn)工藝中有更多的選擇，因?yàn)橛性S多可接受的法規(guī)方法。運(yùn)行過(guò)程中批量大小的靈活性是連續(xù)制造的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，它使每個(gè)批大小能夠及時(shí)變化以支持訂單供應(yīng)鏈策略。任何單個(gè)運(yùn)行的批大小都可以在該運(yùn)行開始之前指定。

       受質(zhì)量處置決策影響的物料數(shù)量可以定義為：

       o在兩個(gè)特定的時(shí)間內(nèi)從生產(chǎn)過(guò)程中釋放出來(lái)的所有物料(不論生產(chǎn)的物料數(shù)量)。

       o生產(chǎn)的特定數(shù)量的物料(無(wú)論所用時(shí)間)。

       o在兩個(gè)特定的工藝事件(例如，特定的工藝條件)之間產(chǎn)生的所有物料。

       o所有"有意"包含特定批次或數(shù)量的特定輸入物料。

       o以及申請(qǐng)人認(rèn)為合理的其他情況(例如，由一袋藥物制成的產(chǎn)品數(shù)量，或x kg/h)

       連續(xù)工藝可以在沒有預(yù)先定義的運(yùn)行時(shí)間的情況下運(yùn)行，在該工藝的運(yùn)行過(guò)程中，根據(jù)科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)原則（例如，在某一時(shí)間生產(chǎn)的任何實(shí)體，或包含某一批起始材料）以靈活的方式定義產(chǎn)品數(shù)量，并且服從處置決策。

       這些決策需要在任何生產(chǎn)運(yùn)行開始之前作出，但將為不斷變化的市場(chǎng)需求提供更大的靈活性。

       根據(jù)批次的定義，只要充分評(píng)估運(yùn)行時(shí)間問題（如物料堆積、熱量產(chǎn)生等）并降低風(fēng)險(xiǎn)，并在驗(yàn)證生命周期中由申請(qǐng)人的質(zhì)量體系控制進(jìn)行評(píng)估，連續(xù)工藝批次大小將不受試驗(yàn)/生物批次規(guī)則的10倍大小的限制，因?yàn)楦嚓P(guān)的參數(shù)是流速，通常為kg/h，而不是每批次的kg數(shù)。批次大小可注冊(cè)為單個(gè)值、經(jīng)驗(yàn)證的可接受范圍（如最小和值）或設(shè)計(jì)空間，包括兩個(gè)或多個(gè)參數(shù)（如速率和時(shí)間）。

       在PRA或設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)不會(huì)被視為變更。隨著得到的更多的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，在產(chǎn)品生命周期的后期，變動(dòng)可能會(huì)超出范圍。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的通知將遵循與CPP、PAR、NORS或設(shè)計(jì)空間相同的指導(dǎo)原則，這取決于如何對(duì)批量大小定義進(jìn)行分類。

       對(duì)于上市后的變更，批量的減少不應(yīng)要求與運(yùn)行時(shí)間延長(zhǎng)一樣多的信息，因?yàn)檫\(yùn)行時(shí)間縮短，諸如物料堆積、熱量生成等問題的重要性會(huì)降低。但是，運(yùn)行時(shí)間縮短可能會(huì)影響采樣計(jì)劃和生成的數(shù)據(jù)總量。

       應(yīng)利用為確定批量大小/持續(xù)時(shí)間變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響而進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)證明報(bào)告類別的合理性。

       中控中的廣泛監(jiān)控對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量提供了高度的信心。證明產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)批量/運(yùn)行時(shí)間擴(kuò)展是可接受的，應(yīng)為將來(lái)的使用提供理由。

       質(zhì)量體系中包含的工藝驗(yàn)證策略應(yīng)根據(jù)法規(guī)文件中的定義以及證明連續(xù)工藝能夠持續(xù)交付高質(zhì)量產(chǎn)品的方法，概述已驗(yàn)證工藝的邊界。根據(jù)所選的批定義，活動(dòng)的長(zhǎng)度可以是靈活的、非規(guī)定性的。只要保持工藝的控制狀態(tài)，批次的持續(xù)時(shí)間可能不重要。工藝運(yùn)行的最長(zhǎng)時(shí)間可以通過(guò)監(jiān)控特定產(chǎn)品屬性或工藝參數(shù)來(lái)確定，而不是通過(guò)驗(yàn)證運(yùn)行時(shí)間單一固定的長(zhǎng)度或范圍來(lái)確定。

       2.2.3.過(guò)程監(jiān)控和控制

       根據(jù)ICH Q10，控制策略是一組計(jì)劃好的控制手段的組合，源于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可以包括與藥物和成品物料和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、中間控制、成品標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制方法和頻率相關(guān)的參數(shù)和屬性。

       連續(xù)制造系統(tǒng)的集成特性為使用中間監(jiān)控提供了更多的機(jī)會(huì)。與批次工藝相比，中間控制在連續(xù)工藝中可能扮演更大的角色，因?yàn)閱卧僮髦g沒有停頓，因此從效率和法規(guī)遵從性的角度來(lái)看，需要一個(gè)自動(dòng)化的中間測(cè)定、控制和行動(dòng)計(jì)劃。

       可以對(duì)固體制劑藥物連續(xù)制造工藝的控制策略進(jìn)行設(shè)計(jì)，以根據(jù)工藝、設(shè)備條件、進(jìn)料原材料或環(huán)境因素隨時(shí)間的潛在變化，來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量。控制策略的實(shí)現(xiàn)通?？梢苑譃槿齻€(gè)層次，它們具有不同的復(fù)雜性和健壯性/靈活性。參見Sau L. Lee等。在實(shí)踐中，控制策略可能包含這三個(gè)層次的所有元素。在任何情況下，都必須減輕和控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

       采用由特定加工設(shè)備組成的特定生產(chǎn)配置，在確保制造合格產(chǎn)品所需的范圍內(nèi)操作，選擇性使用傳感和閉環(huán)控制配置，以保持產(chǎn)品處于適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)控制狀態(tài)，可能構(gòu)成既定條件的要素，只要FDA批準(zhǔn)時(shí)的工藝?yán)斫獾臓顟B(tài)表明這些條件被認(rèn)為是確保產(chǎn)品質(zhì)量合格的必要條件。在既定的操作范圍內(nèi)對(duì)特定工藝參數(shù)值的更改并不構(gòu)成對(duì)既定條件的更改，因?yàn)樗鼈兪菍?shí)現(xiàn)閉環(huán)控制策略的內(nèi)在要求。

       2.2.4.數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理

       連續(xù)制造系統(tǒng)會(huì)比批次制造系統(tǒng)創(chuàng)建更多的數(shù)據(jù)。從運(yùn)營(yíng)的角度來(lái)看，這既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。增加數(shù)據(jù)存取可更多地利用統(tǒng)計(jì)決定，從而可進(jìn)行更具代表性的抽樣和報(bào)告。

       但是，隨著數(shù)據(jù)量的增加，必須在設(shè)計(jì)和確定哪些信息是內(nèi)部記錄/報(bào)告系統(tǒng)的一部分、記錄數(shù)據(jù)必須保存多長(zhǎng)時(shí)間以及以何種形式保存等方面作出決定。對(duì)于大量的數(shù)據(jù)，會(huì)有虛假的數(shù)據(jù)點(diǎn)，必須以適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)支持方式理解和處理。

       2.2.5.工藝建模

       與批次生產(chǎn)系統(tǒng)相比，連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)更易于建模。

       模型試圖從單元操作中預(yù)測(cè)輸出屬性，并將其作為輸入物料特性和工藝參數(shù)的函數(shù)。模型可以預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)輸出，或者更有用的預(yù)測(cè)單元操作對(duì)輸入物料或加工條件變化的動(dòng)態(tài)響應(yīng)。該模型還可用于預(yù)測(cè)物料性能、工藝參數(shù)等的瞬態(tài)變化。

       單個(gè)單元操作的模型可以組合成多個(gè)單元操作甚至整個(gè)制造系統(tǒng)的"流程圖"模型，包括本地和分布式控制系統(tǒng)的影響。這種集成模型實(shí)際上對(duì)設(shè)計(jì)、調(diào)整和優(yōu)化控制系統(tǒng)很有用。

       這些模型，一旦通過(guò)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較得到適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，就可以用來(lái)檢驗(yàn)系統(tǒng)相對(duì)于瞬態(tài)的穩(wěn)健性，無(wú)論是單獨(dú)的還是組合的。模型所支持的處理擾動(dòng)的策略可以包括實(shí)施控制策略，以減輕瞬態(tài)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及使用模型預(yù)測(cè)何時(shí)應(yīng)將故障產(chǎn)品排除在輸出流之外。

       一個(gè)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的模型可以作為公司建立制造系統(tǒng)穩(wěn)健性和可靠性策略的一部分。

       3.連續(xù)固體口服制劑生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)收集和取樣

       3.1.產(chǎn)品測(cè)試和放行的策略

       3.1.1.可接受標(biāo)準(zhǔn)

       一般來(lái)說(shuō)，除非特殊情況需要，否則使用連續(xù)系統(tǒng)生產(chǎn)的藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)不一定與用于批次工藝的標(biāo)準(zhǔn)不同。與傳統(tǒng)的批次工藝一樣，對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證和常規(guī)放行可以建立不同的標(biāo)準(zhǔn)。工藝確認(rèn)(第二階段)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供高水平的保證，確保相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或藥典標(biāo)準(zhǔn)能夠在商業(yè)生產(chǎn)之前得到滿足，如FDA工藝驗(yàn)證指南:一般原則和實(shí)踐中所述。由于在工藝驗(yàn)證過(guò)程中要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)不同，在持續(xù)過(guò)程驗(yàn)證(階段3)和常規(guī)放行過(guò)程中采樣計(jì)劃可能存在差異。

       3.1.2. 連續(xù)制造工藝相關(guān)的產(chǎn)品測(cè)試和放行的取樣計(jì)劃考慮

       對(duì)于均勻性測(cè)試(例如，含量均勻性)，任何抽樣計(jì)劃的目標(biāo)都應(yīng)該是確保放行數(shù)據(jù)具有代表性，確保所處理物料的均勻性。

       雖然產(chǎn)品放行測(cè)試的取樣計(jì)劃是確保批次具有可接受的一致特性的一個(gè)重要要素，但其他要素也可用于連續(xù)制造，以確保批次具有可接受的一致特性（例如，工藝參數(shù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析、采用光譜或非光譜技術(shù)對(duì)過(guò)程中材料屬性進(jìn)行監(jiān)測(cè)）。

       對(duì)于第一階段（工藝設(shè)計(jì)）、第二階段（工藝確認(rèn)）和第三階段（持續(xù)工藝驗(yàn)證），使用不同的抽樣計(jì)劃是可以接受的，因?yàn)椴煌A段的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)不同。取樣計(jì)劃可以考慮物料和工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及工藝動(dòng)力學(xué)、工藝?yán)斫夂凸に嚹芰Α?/p>

       早期臨床試驗(yàn)材料生產(chǎn)的取樣計(jì)劃可能不同于后期生產(chǎn)，這取決于工藝?yán)斫夂驮诰€/在線PAT模型(包括光譜和非光譜傳感器數(shù)據(jù))的可用性。

       固體制劑連續(xù)制造工藝的取樣計(jì)劃應(yīng)概述取樣頻率和從每個(gè)給定取樣點(diǎn)采集和/或測(cè)試的樣品數(shù)量。從取樣計(jì)劃收集的數(shù)據(jù)將根據(jù)預(yù)先規(guī)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。取樣計(jì)劃的頻率/分層可根據(jù)時(shí)間或體積確定。

       在適用的情況下，與傳統(tǒng)計(jì)劃（指的是傳統(tǒng)的取樣規(guī)則，也稱為大n計(jì)劃）相比，生成和使用大量（即10倍）數(shù)據(jù)的抽樣計(jì)劃可能需要不同于傳統(tǒng)計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。這樣"大n"計(jì)劃能夠以更大的統(tǒng)計(jì)置信度檢測(cè)出有缺陷的產(chǎn)品。因此，這些計(jì)劃可能允許更大的RSD標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)偏差的估計(jì)包含較少的不確定性。相反，與傳統(tǒng)計(jì)劃相比，"大n"計(jì)劃在任何給定時(shí)間間隔外檢測(cè)單個(gè)值的概率更大，這不是因?yàn)楫a(chǎn)品質(zhì)量差，而是因?yàn)樗鼈兪占烁嗟臉颖?。因此，大n"計(jì)劃抽樣計(jì)劃必須完全基于平均值和標(biāo)準(zhǔn)差的標(biāo)準(zhǔn)（即置信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)），而不需要絕對(duì)區(qū)間。

       但是，應(yīng)該注意的是，也可以采用絕對(duì)間隔(例如75-125%)來(lái)加強(qiáng)控制策略，以防止劑量單位中藥物含量極低或很高。

       3.1.3.實(shí)時(shí)放行測(cè)試注意事項(xiàng)

       實(shí)時(shí)放行測(cè)試(RTRT)是"基于工藝數(shù)據(jù)評(píng)估和確保工藝過(guò)程中和/或最終產(chǎn)品質(zhì)量的能力，這些數(shù)據(jù)通常包括測(cè)量的物料屬性和工藝控制的有效組合"。

       雖然連續(xù)制造不需要實(shí)施RTRT方法，但使用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的方法開發(fā)合適的藥品，采用連續(xù)工藝可以更有效、更高效地實(shí)現(xiàn)。通常，與批處理工藝相比，能夠通過(guò)相互聯(lián)系的單元操作進(jìn)行多個(gè)快速的工藝變更，可以更有效地使用物料，易于實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)。此外，連續(xù)加工方法允許從采用PAT方法校準(zhǔn)和驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）中實(shí)時(shí)生成實(shí)驗(yàn)樣品（片劑）。從豐富的數(shù)據(jù)集之中獲得的結(jié)果知識(shí)可以通過(guò)開發(fā)預(yù)測(cè)性CQA模型或與直接在線/在線測(cè)量物料中間屬性相結(jié)合，使人們對(duì)設(shè)計(jì)空間和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）相互作用有更大的過(guò)程理解，這更適合RTRT方法。例如：用于片劑或混合原料藥濃度的近紅外光譜（NIR）與自動(dòng)片劑重量測(cè)量相關(guān)聯(lián)，用于實(shí)時(shí)分析鑒別、含量均勻性和含量測(cè)定。

       應(yīng)該補(bǔ)充的是，一些中間控制（IPC）可能不是RTRT的一部分；但是，非RTRT IPC的性能可能需要從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度考慮，作為RTRT控制的操作偏差或停機(jī)時(shí)間的緩解措施（例如NIR維護(hù)）。

       3.2.不合格物料的產(chǎn)品收集/隔離方法

       連續(xù)制造中，通過(guò)進(jìn)一步地監(jiān)測(cè)和控制，可以將可能無(wú)法接受的產(chǎn)品從最終收集流中轉(zhuǎn)移出來(lái)。這與光譜或非光譜PAT(可能與RTRT)的使用以及控制策略密切相關(guān)，在第二階段工藝確認(rèn)期間，在第三階段持續(xù)工藝驗(yàn)證之前，可以建立描述何時(shí)收集和何時(shí)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的程序。

       在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，還可以在第二階段工藝確認(rèn)過(guò)程中考慮處理不符合趨勢(shì)(而不是不合標(biāo)準(zhǔn))的產(chǎn)品的程序，以及相關(guān)的非在線取樣策略。此外，還應(yīng)確定在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)工藝異常的收集標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素。

       根據(jù)工藝異常的嚴(yán)重程度和對(duì)連續(xù)制造單元中分散/停留時(shí)間分布的理解，此類工藝異?？赡軐?dǎo)致增加抽樣/測(cè)試計(jì)劃，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。但是，如果工藝異常足夠嚴(yán)重(嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間)，以至于預(yù)期會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不符合收集標(biāo)準(zhǔn)，則可能會(huì)對(duì)相關(guān)的一些批次進(jìn)行隔離和/或拒收。

       對(duì)整個(gè)停留時(shí)間分布的評(píng)估，以及對(duì)系統(tǒng)中提取點(diǎn)之間瞬態(tài)傳播的理解，對(duì)于證明由于意外事件或瞬態(tài)而處于危險(xiǎn)中的物質(zhì)數(shù)量是很重要的。

       雖然產(chǎn)品收集標(biāo)準(zhǔn)啟動(dòng)/關(guān)閉可以指產(chǎn)品效力和/或與連續(xù)制造的一致性,可能是期望產(chǎn)品收集開始時(shí)遵循的方法類似于批次生產(chǎn)(壓片操作是連續(xù)的，通過(guò)設(shè)計(jì))壓片啟動(dòng)程序已建立的方法?？刂撇呗钥梢蕴岢霾⒆C明產(chǎn)品收集標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可以建立在實(shí)際的在線/在線CQAs測(cè)量或相關(guān)CQAs的替代測(cè)量之上，也可以建立在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備設(shè)計(jì)和工藝?yán)斫?工藝建模之上。

       4.適用于固體制劑連續(xù)制造現(xiàn)有的指南和標(biāo)準(zhǔn)

       盡管存在顯著的差異，但為批次生產(chǎn)過(guò)程編寫的現(xiàn)有指導(dǎo)文件的許多元素都可以與連續(xù)制造工藝相關(guān)。

       ASTM E2968-14，連續(xù)加工在制藥工業(yè)中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)指南，包含了連續(xù)制造元素的全面信息。本文件可能是關(guān)于藥品連續(xù)生產(chǎn)的最新、簡(jiǎn)明和相關(guān)的信息。

       ASTM E2587 -在統(tǒng)計(jì)工藝控制中使用控制圖的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程包含非常有用的控制圖應(yīng)用指南，以幫助解釋穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)。

       ASTM E2281 -工藝和測(cè)量能力指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，包含了如何評(píng)估工藝性能的指南，相對(duì)于適當(dāng)?shù)南薅扔?jì)算風(fēng)險(xiǎn)并告知下游控制策略的選擇。

       適用的FDA指導(dǎo)文件包括：

       PAT -(1)創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，

       (2)口服藥物產(chǎn)品的BA和BE研究-一般考慮，

       (3)工藝驗(yàn)證：一般原則和實(shí)踐

       (4)藥品化學(xué)、制造和控制信息。

       本文件其他各節(jié)已酌情提到這些問題。

       許多ICH質(zhì)量指南文件的某些方面也適用于連續(xù)制造，因?yàn)榛鶞?zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持不變，無(wú)論生產(chǎn)過(guò)程的類型如何。所有Q3B到Q3D均適用于連續(xù)制造工藝。Q3D的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可能需要考慮藥物加工過(guò)程中元素雜質(zhì)隨時(shí)間增長(zhǎng)的任何可能性。產(chǎn)品必須符合ICH Q6A《新藥和新制劑化學(xué)物質(zhì)檢測(cè)程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定的要求。對(duì)于連續(xù)制造工藝，可以允許周期性或跳躍性測(cè)試、參數(shù)放行和中控測(cè)試部分。應(yīng)通過(guò)持續(xù)生產(chǎn)促進(jìn)采用中控屬性的監(jiān)控來(lái)代替最終產(chǎn)品測(cè)試。

       ICH Q8（R2）藥物開發(fā)的編寫水平允許其應(yīng)用于連續(xù)制造工藝。它強(qiáng)調(diào)以科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的整體方法來(lái)實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)產(chǎn)品和工藝?yán)斫夂涂刂撇呗浴CH Q8（R2）還提到了先進(jìn)的控制系統(tǒng)和建模，以及監(jiān)管靈活性（設(shè)計(jì)空間）?？捎糜谶B續(xù)制造的廣泛的工藝監(jiān)控/反饋系統(tǒng)有可能實(shí)施控制策略，這些控制策略較少地基于參數(shù)，而更多地基于連續(xù)質(zhì)量監(jiān)控。重要的是，依靠對(duì)工藝參數(shù)的控制不會(huì)妨礙這些替代控制策略方法的實(shí)施。

       ICH Q9中定義的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可直接應(yīng)用于連續(xù)制造。連續(xù)制造工藝和控制策略的復(fù)雜性越高（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的潛在變量越多），風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的規(guī)模就越大。ICH Q10（藥物質(zhì)量體系）也適用于連續(xù)制造，盡管它可能需要修改以適應(yīng)先進(jìn)的控制策略和連續(xù)制造系統(tǒng)生成的大量數(shù)據(jù)。

       包含可用于連續(xù)加工元素的其他ASTM標(biāo)準(zhǔn)，包括E2363制藥工業(yè)過(guò)程分析技術(shù)術(shù)語(yǔ)、E2475制藥生產(chǎn)和控制工藝?yán)斫庵改?、E2537制藥和生物制藥生產(chǎn)連續(xù)質(zhì)量驗(yàn)證應(yīng)用指南、E2898 PAT應(yīng)用分析方法風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證指南。

       穩(wěn)定性

       ICH Q1A（R2）新藥和制劑的穩(wěn)定性測(cè)試適用于連續(xù)制造工藝。但是，確定主要穩(wěn)定性批次的數(shù)量和大小可能與本文件中的建議方法不一致。例如，連續(xù)加工的批量大小應(yīng)該是靈活的。因此，1/10的比例意味著什么？最長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間或數(shù)量的十分之一？此外，從一個(gè)較長(zhǎng)批次中獲得的信息，在該批次中可能有多個(gè)啟動(dòng)和關(guān)閉，以及熱量生成和剩余材料積聚，可能優(yōu)于或不優(yōu)于從三個(gè)小規(guī)模（1/10）批次中獲得的信息。

       其他ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)文件要素:ICH Q1B穩(wěn)定性試驗(yàn):新藥及制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn);ICH Q1C ICH新藥和新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指南附件新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)；ICH Q1D新藥及新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的框架和矩陣設(shè)計(jì)；以及ICH Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)，也適用于連續(xù)制造。

       5.連續(xù)制造貫穿產(chǎn)品生命周期的申請(qǐng)

       5.1.新的化學(xué)實(shí)體- IND

       連續(xù)生產(chǎn)可用于新藥的開發(fā)，包括臨床用產(chǎn)品的生產(chǎn)。IND中包含的信息量將比NDA中包含的信息量更少，也不像NDA中包含的信息量那么全面。隨著藥物進(jìn)程從I期臨床試驗(yàn)發(fā)展到III期臨床試驗(yàn)，并獲得額外的工藝知識(shí)，隨后對(duì)IND的更新將包含更詳細(xì)的信息。

       IPC和放行測(cè)試的工藝知識(shí)、控制和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是階段性的。對(duì)于II期臨床試驗(yàn)和III期臨床試驗(yàn)階段臨床用品的生產(chǎn)，應(yīng)對(duì)中控模型（如混合物的近紅外光譜（NIR））的準(zhǔn)備/驗(yàn)證水平的期望進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)榛瘜W(xué)計(jì)量學(xué)很可能會(huì)隨著配方和制造工藝而發(fā)展。雖然可以收集PAT信息，但批次放行可能會(huì)通過(guò)傳統(tǒng)的取樣和分析程序，直到現(xiàn)代分析方法得到驗(yàn)證，并且可以為物料可追溯性等開發(fā)工藝模型。cGMPs將適用于連續(xù)制造應(yīng)用的所有階段。

       5.2.新的化學(xué)實(shí)體- NDA

       批次制造工藝和連續(xù)制造工藝提交的要求基本相同。區(qū)別在于滿足這些要求的方式。

       在第一階段工藝驗(yàn)證階段進(jìn)行的首項(xiàng)活動(dòng)之一:工藝設(shè)計(jì)，無(wú)論開發(fā)的是批次制造工藝還是連續(xù)制造工藝，都是為產(chǎn)品創(chuàng)建質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概要(QTPP)， QTPP定義了劑型必須具備的性能特征和特性。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定QTPP中列出的可能影響CQAs的潛在工藝參數(shù)。

       進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，確定CPPs和CQAs(包括中控/放行測(cè)試的操作范圍和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn))?；蛘撸_定質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)系，并開發(fā)適當(dāng)?shù)目刂蒲h(huán)來(lái)維護(hù)該質(zhì)量屬性。研發(fā)工藝中的RTRT方法，可能不適用于第1階段的批次放行。因此，批次放行通常會(huì)通過(guò)傳統(tǒng)的取樣和離線測(cè)試。在第1階段獲得的配方和工藝知識(shí)用于定義控制策略，該控制策略用于確定在第2階段將使用的商業(yè)批生產(chǎn)工藝和控制。

       第二階段:工藝確認(rèn)，是對(duì)第一階段工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，并確定其是否能夠重復(fù)進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。此時(shí)，RTRT方法用于批次放行可能已開發(fā)成熟，也可能還不夠成熟。

       一旦第二階段:工藝確認(rèn)被證實(shí)，產(chǎn)品就進(jìn)入了驗(yàn)證的最后階段，第三階段:持續(xù)的工藝驗(yàn)證。

       5.2.1.模塊 3.2.P 制劑

       模塊 3.2.P制劑列出了NDA制劑部分必須包含的必要信息。雖然最初是為批次工藝編寫的，但CTD中所述的大多數(shù)信息和概念也適用于連續(xù)制造工藝。因此，在編寫模塊3.2.P制劑時(shí)，可以使用現(xiàn)有的CTD格式(稍加調(diào)整)對(duì)藥品連續(xù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行提交。下面對(duì)模塊3.2.P中包含的每個(gè)部分給予高級(jí)評(píng)估。

       3.2.P.1部分適用于藥品連續(xù)制造工藝中調(diào)整少(如有)的情況。對(duì)于可購(gòu)買多個(gè)等級(jí)的輔料，輔料的具體等級(jí)可在成分表中列出。

       3.2.P.2.1部分制劑的組分，應(yīng)適用于固體制劑藥物連續(xù)制造工藝有很少(如果有)調(diào)整。本部分包含原料藥(3.2.P.2.1.1原料藥)和輔料(3.2.P.2.1.2輔料)的信息。除了通常提供用于批次工藝的原料藥和輔料的信息外，還可以在本節(jié)中描述用于允許連續(xù)生產(chǎn)的原料藥和輔料的任何特定物料屬性。

       3.2.P.2.2.1部分處方開發(fā)，也適用于固體制劑藥物連續(xù)制造工藝有很少(如果有)調(diào)整。由于連續(xù)制造工藝可能與批次制造工藝對(duì)物料性能的依賴不同，本節(jié)將重點(diǎn)討論如何選擇某些等級(jí)的輔料來(lái)確?？芍圃煨?。將適當(dāng)?shù)奈锪蠈傩悦枋鲎鳛殚_發(fā)部分的一部分是一種很好的實(shí)踐?？梢杂懻撛陂_發(fā)過(guò)程中對(duì)配方的變化，直至商業(yè)化配方。劑型所選成分的選擇和理由，藥物或輔料的關(guān)鍵物料屬性（CMA），以及它們?nèi)绾斡绊懣芍圃煨浴⑿阅芑蚍€(wěn)定性，可能適用于固體制劑連續(xù)制造工藝。如果連續(xù)制造工藝正在取代批次工藝，則可能需要證明批次工藝和連續(xù)制造工藝的生物利用度和生物等效性。批量大小的定義可以使用第2.2.2節(jié)中討論的任何概念或滿足相關(guān)法律、法規(guī)的其他方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。應(yīng)允許靈活的批量大小。也可能需要對(duì)批次（批次的一部分）進(jìn)行定義，尤其是對(duì)非常長(zhǎng)的部分進(jìn)行分段。

       3.2.p.2.3部分"制造工藝開發(fā)"的目的，在批次和連續(xù)制造工藝中保持不變：提供工藝開發(fā)數(shù)據(jù)，證明過(guò)程是可靠的、受控的，能夠生產(chǎn)安全有效的產(chǎn)品。一些連續(xù)制造可能有所不同的領(lǐng)域包括：

       -工藝參數(shù)操作范圍的可接受范圍也可能需要解決停留時(shí)間

       o-控制狀態(tài)-何時(shí)滿足；您如何確保工藝保持；如果工藝失控會(huì)發(fā)生什么（轉(zhuǎn)移；如何檢測(cè)以及有多少/在哪個(gè)點(diǎn)之間）。

       o-IPC/分布式控制系統(tǒng)（DCS）-PAT可與IPC/DCS一起使用；

       反饋/前饋、模型開發(fā)和維護(hù)；采樣間隔以及與停留時(shí)間和返混的關(guān)系。

       o-批次放大-運(yùn)行時(shí)間更長(zhǎng)、不同的生產(chǎn)量或尺寸不同的設(shè)備

       o-模型-討論不用于放行的工藝模型和化學(xué)計(jì)量學(xué)模型。

       3.2.P.2.5部分微生物屬性，應(yīng)適用于持續(xù)制造工藝。清潔程序和清潔頻率應(yīng)在PQS中加以描述。

       3.2.P.3.2部分"批處方"，需要針對(duì)連續(xù)制造工藝進(jìn)行調(diào)整。盡管連續(xù)制造工藝的劑量單位處方可能不會(huì)與批次生產(chǎn)工藝的劑量單位配方不同，但連續(xù)制造工藝的批量大小不同，因此批處方會(huì)不同。此外，批量大小可表示為速率（例如，40 kg/h）的函數(shù)，而不是質(zhì)量（例如，400 kg）。允許批量大小的靈活性，并有理由。本節(jié)可以鏈接到批和批次的描述。

       3.2.P.3.3，制造工藝和工藝控制的描述，與批次工藝對(duì)應(yīng)物具有相同的用途，盡管它將進(jìn)行調(diào)整以適應(yīng)連續(xù)制造工藝、設(shè)備和監(jiān)控。它可以包括一個(gè)流程圖，其中包含按順序的生產(chǎn)步驟以及在每個(gè)步驟中實(shí)施的IPC。對(duì)于2級(jí)和3級(jí)控制策略，應(yīng)描述CPP的操作范圍（NORS、PAR、設(shè)計(jì)空間）和非關(guān)鍵工藝參數(shù)的PAR。對(duì)于1級(jí)控制策略，本節(jié)還可以描述質(zhì)量屬性的目標(biāo)和范圍，以及控制這些屬性的工藝參數(shù)。這可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的CPP/PAR方法。生產(chǎn)描述將包括不同設(shè)備的操作參數(shù)（例如失重式喂料器）以及用于描述設(shè)計(jì)空間的模型。

       3.2.p.3.5部分工藝驗(yàn)證和/或評(píng)估，可根據(jù)2011年1月FDA工業(yè)指南-工藝驗(yàn)證：一般原則和實(shí)踐進(jìn)行。本指南文件確定的所有三個(gè)驗(yàn)證階段（第一階段：工藝設(shè)計(jì)、

       第2階段：工藝確認(rèn)、第3階段：持續(xù)工藝驗(yàn)證）可應(yīng)用于藥品連續(xù)制造工藝的開發(fā)和商業(yè)化。

       但是，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，生產(chǎn)合格物料時(shí)，連續(xù)工藝在控制狀態(tài)下運(yùn)行，而不像傳統(tǒng)的批次加工，每一批在時(shí)間上不斷變化。因此，工藝應(yīng)在（或接近）穩(wěn)定狀態(tài)下持續(xù)驗(yàn)證。

       3.2.p.4部分輔料控制，適用于藥品連續(xù)制造工藝。可能需要增加輔料特性的鑒別，以確保它們具有連續(xù)制造工藝所需的物料屬性，落在規(guī)定的設(shè)計(jì)空間內(nèi)。超出藥典專論及其對(duì)照范圍的必要等級(jí)和物料屬性可在本節(jié)討論。

       3.2.P.5.1部分成品放行標(biāo)準(zhǔn)，批次生產(chǎn)或連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品都有要求。批次生產(chǎn)和連續(xù)生產(chǎn)之間的差異可能在于可用于證明符合這些標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。由于連續(xù)制造工藝的監(jiān)測(cè)/取樣/分析水平可能會(huì)更高，因此這種通過(guò)連續(xù)制造增強(qiáng)的工藝監(jiān)測(cè)和控制有助于使用RTRT和/或大N方法，而不是傳統(tǒng)的最終產(chǎn)品測(cè)試取樣和分析技術(shù)。RTRT可利用基于統(tǒng)計(jì)的抽樣計(jì)劃和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（包括大N驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）收集的信息。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)將確保符合標(biāo)準(zhǔn)中列出的試驗(yàn)（例如，USP<905>劑量單位的均勻性）。

       3.2.P.5.2部分分析方法，適用于藥品連續(xù)制造工藝，盡管它的重點(diǎn)可能從實(shí)驗(yàn)室分析技術(shù)（如高效液相色譜法）轉(zhuǎn)移到在線方法（如近紅外光譜法）。如果實(shí)驗(yàn)室分析技術(shù)用于離線IPC和放行測(cè)試，那么這一部分應(yīng)該不會(huì)改變太多。

       但是，如果批次放行使用PAT方法，那么本節(jié)的內(nèi)容將類似于使用RTRT的產(chǎn)品編寫的內(nèi)容。用于放行的化學(xué)計(jì)量學(xué)模型將包含在本節(jié)中。本節(jié)中包含的模型校準(zhǔn)、驗(yàn)證和維護(hù)信息量必須與PQS中提供的信息平衡。換言之，CTD中需要多少信息，而PQS中就可以處理多少信息。

       3.2.P.5.3部分分析方法驗(yàn)證，適用于藥品連續(xù)制造工藝，旨在確保分析方法具有可重復(fù)性、穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性等。當(dāng)前實(shí)施PAT程序所用的指南文件和方法可作為本節(jié)的示例。

       3.2.P.5.4部分：批次分析，適用于固體制劑連續(xù)制造工藝，盡管從高級(jí)控制系統(tǒng)報(bào)告的數(shù)據(jù)量要比用于傳統(tǒng)分析的數(shù)據(jù)量大得多。

       3.2.P.5.5部分：雜質(zhì)的鑒定，發(fā)起人將需要證明沒有生成新的雜質(zhì)或沒有生成比現(xiàn)有雜質(zhì)更高水平的雜質(zhì)（例如，證明連續(xù)制造工藝中的產(chǎn)熱或其他環(huán)境條件變化等因素不會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性問題，特別是對(duì)于生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)）。

       3.2.P.8部分穩(wěn)定性，適用于連續(xù)制造工藝。

       然而，用于穩(wěn)定性方面的批量大小的傳統(tǒng)描述需要適應(yīng)靈活的批量大小。

       6.上市后變更

       6.1.支持上市后變更的持續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵要素

       根據(jù)ICH Q8（R2）、Q9和Q10指南文件，預(yù)計(jì)將采用QBD原則開發(fā)連續(xù)制造工藝。這些指導(dǎo)文件適用于連續(xù)生產(chǎn)，并確?；陲L(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的質(zhì)量方法，鼓勵(lì)在產(chǎn)品生命周期中持續(xù)改進(jìn)。

       使用連續(xù)制造的產(chǎn)品開發(fā)將更加強(qiáng)調(diào)了解關(guān)鍵變量（如原材料屬性）和工藝參數(shù)之間的相互作用，并確定不影響產(chǎn)品質(zhì)量的每個(gè)參數(shù)的允許可變性?？赡懿恍枰獮樗泄に噮?shù)建立設(shè)計(jì)空間，但應(yīng)確定和理解配方和工藝固有的關(guān)鍵可變性來(lái)源，以告知如何在常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)其進(jìn)行管理。

       對(duì)連續(xù)制造工藝制定的控制策略將基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、工藝模型和中控PAT數(shù)據(jù)的綜合。這將確保對(duì)關(guān)鍵變量進(jìn)行識(shí)別、監(jiān)控和控制，以確保在規(guī)定范圍內(nèi)生產(chǎn)具有統(tǒng)一特性和質(zhì)量的物料。PAT（包括軟測(cè)量技術(shù)）是連續(xù)制造的一個(gè)組成部分，提供對(duì)關(guān)鍵屬性的及時(shí)測(cè)量或代替關(guān)鍵屬性，并促進(jìn)對(duì)制造工藝的科學(xué)理解。所用的實(shí)時(shí)連續(xù)監(jiān)控支持持續(xù)改進(jìn)，并可用于上市后變更。

       6.2.上市后變更的重點(diǎn)領(lǐng)域

       6.2.1.連續(xù)制造工藝上市后的變更

       以下是隨著時(shí)間的推移，隨著連續(xù)制造工藝經(jīng)驗(yàn)的積累，預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生的變更的例子。

       o批量增加超過(guò)最初驗(yàn)證的數(shù)量。

       o初始設(shè)計(jì)空間內(nèi)/外工藝參數(shù)的變化

       o中間控制的變更或刪除的變更（例如，將合成的RTD模型轉(zhuǎn)換為采用NIR模型和RTD模型進(jìn)行合成的冗余控制）

       o放行測(cè)試策略的變更（例如，對(duì)混合物進(jìn)行分析檢測(cè)變更為對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行分析檢測(cè)）

       o輔料（等級(jí)、供應(yīng)商）、API標(biāo)準(zhǔn)的變更

       o可移植性

       o使用相同（或技術(shù)兼容）的設(shè)備鏈的場(chǎng)地變更

       o在同一設(shè)施中增加另一個(gè)相同的設(shè)備鏈

       o不同鏈之間--鏈等效標(biāo)準(zhǔn)

       根據(jù)FDA批準(zhǔn)時(shí)所達(dá)到的工藝?yán)斫馑剑厦媪谐龅囊恍╊A(yù)期變更以及其他類似性質(zhì)的變更可能構(gòu)成既定條件的要素，而其中一些可能不需要描述既定條件。由于開發(fā)和制造過(guò)程中連續(xù)工藝產(chǎn)生的大量信息，企業(yè)很可能相對(duì)較快地獲得大量經(jīng)驗(yàn)，從而導(dǎo)致傳感和控制策略的快速優(yōu)化。同樣，隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，越來(lái)越多的關(guān)于不同類型產(chǎn)品和工藝的傳感和控制要求以及各種版本的類似設(shè)備的相對(duì)性能能力的數(shù)據(jù)可用，上面列出的一些預(yù)期變更可能成為常規(guī)變更，而不是對(duì)既定條件的變更。

       6.2.2.從批準(zhǔn)的批處理工藝變更為連續(xù)工藝

       變更的類型和程度以及化合物的風(fēng)險(xiǎn)概況將決定可以利用來(lái)自批次工藝多少數(shù)據(jù)，以及需要哪些額外研究來(lái)支持從批次生產(chǎn)工藝到連續(xù)生產(chǎn)工藝的這一變更。如果產(chǎn)品成分、制造工藝和批次工藝的標(biāo)準(zhǔn)沒有變更或只有極小的變更，則可以利用批次工藝的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等信息來(lái)支持連續(xù)制造的產(chǎn)品的保質(zhì)期。如果處方變更很小，并且體外性能清楚且令人信服地證明產(chǎn)品性能可能不受影響時(shí)，生物豁免可能是合適的。兩種制造方法之間的詳細(xì)工藝和質(zhì)量比較將對(duì)差異進(jìn)行描述，并指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和所需數(shù)據(jù)的制定，以支持從批次制造工藝過(guò)渡到連續(xù)的制造工藝。產(chǎn)品放行和工藝控制要求對(duì)于連續(xù)制造來(lái)說(shuō)預(yù)計(jì)會(huì)有顯著的不同，特別是如果批準(zhǔn)的產(chǎn)品是通過(guò)傳統(tǒng)測(cè)試放行的，并且過(guò)程控制很少。

       6.2.3.開發(fā)過(guò)程中的變更-批次工藝到連續(xù)工藝

       在開發(fā)過(guò)程中，從批次工藝過(guò)渡到連續(xù)工藝的決定可能發(fā)生在關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)生成之前或之后。如果沒有產(chǎn)生關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)，也沒有進(jìn)行正式的穩(wěn)定性研究，則可以通過(guò)體外相似度或生物等效性研究來(lái)架起批次和連續(xù)工藝之間的橋梁。然而，如果通過(guò)批次工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品獲得了關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)，則連接到連續(xù)生產(chǎn)工藝將需要廣泛的體外特性，在某些情況下，可能需要進(jìn)行體內(nèi)研究。

       6.3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       藥品連續(xù)制造工藝可以使用ICH Q8 (R2)、Q9和Q10指南文件中概述的原則來(lái)開發(fā)。這種方法將確保適當(dāng)?shù)刈R(shí)別、確定和減輕風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于先前的知識(shí)和對(duì)輸入物料性能、設(shè)備、工藝和環(huán)境因素之間關(guān)系的深入理解，將告知產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全和有效性的變化的影響。從持續(xù)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)參數(shù)和持續(xù)驗(yàn)證計(jì)劃中獲得的大量數(shù)據(jù)將是評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量變化風(fēng)險(xiǎn)的寶貴資源。

       還可以進(jìn)行其他研究，以進(jìn)一步了解確定的風(fēng)險(xiǎn)或減輕風(fēng)險(xiǎn)。在變更的實(shí)施過(guò)程中，可能會(huì)建議進(jìn)行額外的測(cè)試，以確保對(duì)已批準(zhǔn)流程的變更已被很好地理解和控制。

       6.4.提交要求

       現(xiàn)有的變更通知類別（PAS、CBE-30、CBE-0、AR）可用于藥品連續(xù)制造的上市后變更的提交。風(fēng)險(xiǎn)分類將通知變更通知類別，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的信息可用于證明所選的提交方式的合理性。

       總結(jié)

       可以說(shuō)，上面這份指南盡管只提到口服固體制劑的連續(xù)制造的管理期望和法規(guī)要求，但是也從生命周期的各個(gè)階段，把歐美制藥行業(yè)對(duì)藥品連續(xù)制造的全景進(jìn)行了細(xì)致描述。希望此指南可以對(duì)困擾中的中國(guó)制藥同仁提供有益的幫助。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展