美國(guó)FDA作為全球藥政監(jiān)管的領(lǐng)頭羊和風(fēng)向標(biāo)，F(xiàn)DA對(duì)制藥行業(yè)的管理措施和法規(guī)動(dòng)向一直是制藥人需要密切高度關(guān)注的。在2018年第一季度，F(xiàn)DA共發(fā)布生產(chǎn)質(zhì)量類(lèi)警告信17個(gè)（其中1月份6個(gè)，2月份7個(gè)，3月份4個(gè)），具體信息如下表：

       表1 2018年第一季度FDA警告信基本信息

       圖1 FDA 2018年一季度警告信國(guó)家分布圖

       我們對(duì)第一季度的警告信作了簡(jiǎn)要分析，從分布國(guó)家來(lái)看，中國(guó)居首，占比41%，其次是印度和韓國(guó)。FDA致力于保障消費(fèi)者的健康和安全，印度和中國(guó)一直以來(lái)是FDA持續(xù)關(guān)注的對(duì)象，尤其是2017年11月1日，美國(guó)與歐盟（EU）人用藥用互認(rèn)檢查協(xié)議（MRA）正式開(kāi)展以來(lái)，歐盟和美國(guó)的檢查資源將重新布局，印度和中國(guó)作為兩個(gè)制藥大國(guó)，而且近年來(lái)問(wèn)題頻現(xiàn)，勢(shì)必會(huì)成為檢查資源傾斜的重心，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。從警告信國(guó)家分布來(lái)看，這種檢查資源的布局，有可能會(huì)向整個(gè)亞洲傾斜。另外，在特朗普貿(mào)易保護(hù)主義的影響下，F(xiàn)DA對(duì)于亞洲藥品制造商的監(jiān)管，預(yù)計(jì)還會(huì)持續(xù)保持嚴(yán)管態(tài)勢(shì)。

       另外一方面，警告信中制劑較多（11個(gè)），原料藥（API）較少。但是這一點(diǎn)并不意味著FDA對(duì)于原料藥企業(yè)檢查頻次減少。因?yàn)?018年底第一季度的警告信所代表的檢查行為，往往是2017年第三季度和第四季度所實(shí)施的。所以說(shuō)，目前我們看到的第一季度制劑企業(yè)警告信多于原料藥企業(yè)，說(shuō)明FDA本身對(duì)于制劑企業(yè)就一直檢查嚴(yán)格管控力度；另外，可能2017的第三季度和第四季度對(duì)于原料藥企業(yè)檢查頻率較少所導(dǎo)致。

       下面我們重點(diǎn)看一下檢查出來(lái)的主要問(wèn)題：

       原料藥企業(yè)存在的問(wèn)題還比較膚淺，例如Failureto adequately investigate out-of-specification results and implementappropriate corrective actions.未能充分調(diào)查OOS結(jié)果，并實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正措施。（Warning Letter 320-18-41，Keshava Organics Pvt. Ltd.）

       Failure to use appropriate precautions to minimize the risk of API contamination where open equipment is used. 使用開(kāi)放設(shè)備時(shí)未使用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施以降低API污染風(fēng)險(xiǎn)；Failure to demonstrate that your manufacturing process can reproducibly manufacture an API meeting its predetermined quality attributes. 未能證明你們的生產(chǎn)工藝可以重復(fù)生產(chǎn)出符合其預(yù)定質(zhì)量屬性的API。（Warning Letter 320-18-40 Malladi Drugs & Pharmaceuticals Limited）

       Failureto have laboratory control records that include complete data derived from alllaboratory tests conducted to ensure your API complies with establishedspecifications and standards. 沒(méi)有化驗(yàn)室檢測(cè)記錄，在其中包括為確保你們API符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所實(shí)施的所有化驗(yàn)室測(cè)試所生成的完整數(shù)據(jù)；Failureto properly maintain equipment and to keep complete records of major equipmentmaintenance. 未能對(duì)設(shè)備進(jìn)行妥善維護(hù)，并保存主要設(shè)備維護(hù)的完整記錄。（Warning Letter 320-18-35 Alchymars ICM SM Private Limited）

       工藝驗(yàn)證、化驗(yàn)室基礎(chǔ)管理，生產(chǎn)、設(shè)備管理這些問(wèn)題都是藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)以及質(zhì)量日常管理中極其常見(jiàn)且最基礎(chǔ)的GMP管理內(nèi)容，這些方面仍存在較大差距和缺陷值得我們深思，因此也可以看出一些API生產(chǎn)企業(yè)GMP基礎(chǔ)的薄弱以及生產(chǎn)者GMP意識(shí)的薄弱。

       制劑企業(yè)中存在的問(wèn)題，QC化驗(yàn)室部分居多，如分析方法的驗(yàn)證缺失Your firmfailed to establish and document the accuracy, sensitivity, specificity, andreproducibility of its test methods (21 CFR 211.165(e)). 你公司未能建立和記錄其檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度、靈敏度、專(zhuān)屬性和重現(xiàn)性(21 CFR211.165(e))，分析測(cè)試數(shù)據(jù)的完整性問(wèn)題頻現(xiàn)Your firmfailed to ensure that laboratory records included complete data derived fromall tests necessary to assure compliance with established specifications andstandards (21 CFR 211.194(a)). 你們公司未能確?；?yàn)室記錄中包括所有必須測(cè)試中所生成的完整數(shù)據(jù)，這些測(cè)試是為了確保產(chǎn)品符合其既定標(biāo)準(zhǔn)(21 CFR 211.194(a))。

       原輔料鑒定及供應(yīng)商管理缺陷，Your firmfailed to conduct at least one test to verify the identity of each component ofa drug product. Your firm also failed to establish the reliability of componentsupplier analyses on which you rely in lieu of certain tests throughappropriate validation of supplier's test results at appropriate intervals (21CFR 211.84(d)(1) and (2). 你公司未執(zhí)行至少一項(xiàng)檢查以核查藥品的每種成分的鑒別。你公司亦未以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔適當(dāng)?shù)仳?yàn)證供應(yīng)商檢測(cè)結(jié)果來(lái)建立你們組份供應(yīng)商分析的可靠性就依賴于他們的分析數(shù)據(jù)來(lái)替代某些檢查(21 CFR211.84(d)(1) and (2)。

       縱觀警告信中列舉的這些缺陷，多數(shù)都是日常管理中常見(jiàn)的問(wèn)題，而且很容易避免，很多很膚淺的問(wèn)題頻頻出現(xiàn)在警告信中，恰恰暴露了GMP管理的實(shí)質(zhì)，就是基礎(chǔ)管理和細(xì)節(jié)管理，質(zhì)量體系的建立不是一朝一夕的，質(zhì)量意識(shí)的薄弱是導(dǎo)致被警告的基本原因。

       根據(jù)上面對(duì)2018年底第一季度FDA所簽發(fā)警告信的分析，我們可以看出，一個(gè)制藥要想在規(guī)范市場(chǎng)保持良好信譽(yù)，必須從基礎(chǔ)入手，扎扎實(shí)實(shí)推進(jìn)質(zhì)量體系建設(shè)。搞運(yùn)動(dòng)式管理可能會(huì)取得一些階段性進(jìn)展，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，持續(xù)合規(guī)需要的體系不斷完善和持續(xù)提高。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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