近年來(lái)全球生物制藥市場(chǎng)呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，生物藥持續(xù)火爆，其中最主要的原因是其在重大疾病治療領(lǐng)域所表現(xiàn)出來(lái)的明顯臨床優(yōu)勢(shì)，艾伯維的Humira(修美樂，阿達(dá)木單抗注射液）自2012年以來(lái)成為連續(xù)多年全球銷量第一的生物制劑，銷售額逐年直線攀升（如下圖）。

       生物藥火爆的同時(shí)也激發(fā)了生物類似藥的崛起和成長(zhǎng)，我們首先從生物類似藥的基本概念對(duì)其作簡(jiǎn)要了解：

       對(duì)于生物類似藥(biosimilar)的定義，各國(guó)并無(wú)統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法。目前國(guó)際上比較有影響力的機(jī)構(gòu)組織的定義如下：

       世衛(wèi)組織(WHO):"A biotherapeutic product which is similar in terms of quality,safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product."(與一種已經(jīng)批準(zhǔn)的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。)

       歐盟EMA:"A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the'reference medicine').When approved,a biosimilar's variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness."(與已經(jīng)存在的生物藥(即:參比藥)類似的生物藥。在批準(zhǔn)時(shí)，該生物類似藥自身的可變性以及與參比藥的任何不同之處均應(yīng)被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。)

       美國(guó)FDA:"A biological product that is highly similar to a U.S.licensed reference biological product not with standing minor differences in clinically inactive components,and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety,purity and potency of the product."(與一種美國(guó)批準(zhǔn)的參比生物產(chǎn)品高度相似，盡管無(wú)活性組分有小的差異;在臨床上和參比生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異。)

       而在國(guó)內(nèi)，2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱為"生物類似藥"。生物類似藥，也被稱為生物仿制藥，是與已批準(zhǔn)的生物原研藥相似的一種生物藥(包括**、血液及血液成分、體細(xì)胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等)。

       2016-2020全球?qū)⒂瓉?lái)單抗生物藥的專利到期高峰，一些重磅炸 彈級(jí)別的生物制品將陸續(xù)專利過(guò)期，生物類似藥的發(fā)展將有勢(shì)如破竹之勢(shì)。生物類似藥特點(diǎn)是空間大、重磅多、壁壘高，也正是由于生物類似藥的研發(fā)壁壘高，降價(jià)幅度較低（10%~35%），因此可以獲得更大的市場(chǎng)和更高的利潤(rùn)。根據(jù)預(yù)測(cè)，2020年全球生物類似藥市場(chǎng)規(guī)模為350億美元。

       美國(guó)就生物類似物出臺(tái)了相關(guān)的法律、法規(guī)以及和技術(shù)指南文件。2009年頒布的《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法》（BPCI Act）和2010年頒布的《患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）規(guī)定了生物類似藥的簡(jiǎn)化審批流程（abbreviated licensure pathway）。2012年至今，F(xiàn)DA陸續(xù)發(fā)布了若干關(guān)于生物類似藥的指南文件，如《證明與參照藥具有生物相似性的質(zhì)量考慮要點(diǎn)》、《證明與參照藥具有生物相似性的科學(xué)考慮要點(diǎn)》、《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案〉實(shí)施辦法的問答》以及生物類似藥可互換性（Interchangeability）的指導(dǎo)原則草案等。

       目前全球獲批生物類似藥集中在生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、阿達(dá)木單抗、 英夫利西單抗、利妥昔單抗等幾個(gè)專利已過(guò)期的大品種，美國(guó)的監(jiān)管較為嚴(yán)格和謹(jǐn)慎，截止到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的生物仿制藥有9個(gè)，但是還有更多的在開發(fā)管線中，具體情況如下：

       2015年3月7日，山德士公司的生物類似藥Zarxio(filgrastim-sndz)由FDA批準(zhǔn)，是安進(jìn)公司商標(biāo)名產(chǎn)品Neupogen(filgrastim)的生物類似藥，幫助患者恢復(fù)在癌癥治療后耗盡白細(xì)胞，這是美國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)生物類似物。

       2016年，F(xiàn)DA的CDER批準(zhǔn)了三種生物仿制藥：韓國(guó)Celltrion公司的Inflectra (infliximab-dyyb)，楊森Remicade的生物類似藥；

       山德士的Erelzi(etanercept-szzs)，安進(jìn)重磅產(chǎn)品Enbrel的生物類似藥，通過(guò)干擾體內(nèi)稱為腫瘤壞死因子的物質(zhì)來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，Erelzi是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)依那西普生物類似藥，也是諾華山德士在美國(guó)市場(chǎng)繼Zarxio（安進(jìn)Neupogen[gilgrastim，非格司亭]的生物類似藥）之后獲批的第二款生物類似藥；

       安進(jìn)的Amjevita(adalimumab-atto)，艾伯維品牌藥Humira的生物類似藥。Amjevita成為美國(guó)市場(chǎng)首個(gè)Humira生物仿制藥，將用于全部7種炎癥性疾病的治療，包括：中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、中度至重度多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PS）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、中度至重度慢性斑塊型銀屑病、成人中度至重度克羅恩病和中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎。

       2017年，CDER批準(zhǔn)了5個(gè)新的生物類似藥：Cyltezo (adalimumab-adbm), 艾伯維Humira(阿達(dá)木單抗)的生物類似藥，批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊狀銀屑病。

       Ixifi (infliximab-qbtx), Remicade(英夫利昔單抗)的生物類似藥，其可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，克羅恩氏病，斑塊型銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎。

       Mvasi (bevacizumab-awwb), Avastin(貝伐珠單抗)的生物類似藥，用于治療多種類型的癌癥，包括治療某些患者的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和宮頸癌。

       Ogivri (trastuzumab-dkst)，Herceptin(曲司珠單抗)的生物類似藥，用于治療腫瘤過(guò)度表達(dá)HER2基因的乳腺癌或轉(zhuǎn)移性胃癌(胃或胃食管交界性腺癌)患者。

       Renflexis(infliximab-abda)，也是Remicade(英夫利昔單抗)的生物類似藥(見上面的Ixifi)。

       眾多的生物類似藥獲批，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)必會(huì)更加激烈，但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇的同時(shí)也會(huì)使患者和醫(yī)療系統(tǒng)的成本大幅降低，目前生物制藥行業(yè)對(duì)開發(fā)這些產(chǎn)品表現(xiàn)出極大的興趣，CDER則希望更多的生物類似申請(qǐng)能被提交。

       參考資料：Advancing Health Through Innovation 2017 New Drug Therapy Approvals

       筆者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。