近日，FDA已接受Neurocrine Biosciences的crinecerfont用于治療患有經(jīng)典先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）的兒童、青少年和成人的新藥申請（NDA），并獲得優(yōu)先審評資格。NDA申請針對的是兩種crinecerfont劑型：膠囊和口服溶液。FDA為這些申請設定了單獨的審批日期（膠囊為2024年12月29日，口服溶液為2024年12月30日）。
Crinecerfont 是一種口服選擇性促腎上腺皮質激素釋放因子 1 型受體 （CRF1） 拮抗劑，通過糖皮質激素非依賴性機制減少和控制過量的 ACTH 和腎上腺雄激素，用于治療 21-OHD 引起的 CAH。
今年 4月，CAHtalyst 兒科和 CAHtalyst 成人的 3 期研究支持了向 FDA 提交的兩項新藥上市申請。這些全球注冊研究旨在評估 crinecerfont 分別在兒童、青少年和成人中因 21-OHD 導致的 CAH 中的安全性、有效性和耐受性。
這些研究數(shù)據(jù)表明，腎上腺雄激素水平的降低允許糖皮質激素的較低、更多的生理劑量來控制雄激素過量。這可能會減少 CAH 中與暴露于超生理糖皮質激素劑量相關的并發(fā)癥。
如果獲得批準，crinecerfont將成為70年來首個CAH的新治療選擇，也是同類首創(chuàng)的治療方法，為這種罕見且嚴重的遺傳疾病提供了一種全新的方法。
值得一提的是，此前受到廣泛關注的Spruce Biosciences處于2期CRF1受體拮抗劑tildacerfont針對成人和兒童CAH的CAHmelia-203試驗結果未能達到主要終點，宣告失敗。
罕見病——先天性腎上腺增生(CAH)
先天性腎上腺增生(CAH)是一種罕見的遺傳疾病，導致酶缺乏，從而改變生命所必需的腎上腺激素的產生。大約95%的CAH病例是由導致21-羥化酶(21-OHD)缺乏的突變引起的。這種酶的嚴重缺乏導致腎上腺不能產生皮質醇，并且在大約75%的病例中不能產生醛固酮。如果不治療，CAH會導致鹽流失、脫水，甚至死亡。
目前，糖皮質激素(GC)不僅用于糾正內源性皮質醇缺乏癥，而且所用劑量高于降低促腎上腺皮質激素(ACTH)和腎上腺雄激素水平所需的皮質醇替代劑量（超生理劑量）。然而，超生理劑量的糖皮質激素治療與類固醇過量嚴重且嚴重的并發(fā)癥有關，包括體重增加和糖尿病等代謝問題、心血管疾病和骨質疏松癥。此外，長期使用超生理劑量的糖皮質激素(GC)治療可能會產生心理和認知影響，例如情緒和記憶力的變化。腎上腺雄激素過量與兒科患者的骨骼生長發(fā)育異常、女性健康問題（如痤瘡、毛發(fā)過度生長和月經(jīng)不調）、男性睪丸殘留腫瘤以及兩性的生育問題有關。
醋酸氟氫可的松：國產原研先后獲批
CAH已被列入中國《第一批罕見病目錄》，一旦確診需終生腎上腺皮質激素替代治療，一般包括糖皮質激素和鹽皮質激素。其中，氟氫可的松是目前唯一的鹽皮質激素制劑，它能抑制結締組織的增生，降低毛細血管和細胞膜的通透性，減少炎性滲出，抑制組胺及其他炎癥介質的形成和釋放。此外，聯(lián)合氟氫可的松有利于減少氫化可的松的用量，減少藥物副作用風險。
2024年最新發(fā)布的中國CAH患者調研報告顯示，此類患者家庭之前主要通過海外代購等方式獲取原研醋酸氟氫可的松片，患者出現(xiàn)短期、長期鹽皮質激素斷藥情況時有發(fā)生，部分患者曾因未服用醋酸氟氫可的松片而發(fā)生電解質紊亂，國內臨床亟需上市并保證國內市場穩(wěn)定供應醋酸氟氫可的松片。
醋酸氟氫可的松片最早于1954年在加拿大上市，目前已在全球超30個國家和地區(qū)批準上市。然而，由于罕見病患者數(shù)量較少，藥物價格較低，藥企利潤空間不足，醋酸氟氫可的松一直未能進入中國市場。
直到2023年8月，未來醫(yī)藥與江蘇福鋅雨醫(yī)藥合作研發(fā)的國產醋酸氟氫可的松片獲批上市，填補了國內用藥空白。
另外，今年5月，愛施健的原研藥醋酸氟氫可的松片（賦能定®/Florinef®）進口上市申請也獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，正式登陸中國，用于治療失鹽型先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）和失鹽型原發(fā)性慢性腎上腺皮質功能減退癥（Addison病）。
目前，原研與國產醋酸氟氫可的松片都可及，徹底解決了CAH癥患者購藥難和終身治療的問題，為患者家庭帶來福音。
參考來源：
1、Betterle C, Presotto F, Furmaniak J. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison’s disease in adults. J Endocrinol Invest. 2019 Dec;42(12):1407–
2、Coursin DB, Wood KE. Corticosteroid Supplementation for Adrenal Insufficiency. JAMA 2002; 287 (2): 236-240
3、Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364–89
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