近期，醫(yī)藥界朋友圈和各群聊中廣泛傳播了一則關(guān)于國內(nèi)某工廠遭受FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）嚴(yán)重審查并收到警告信的新聞。這份長達(dá)8頁的FDA 483表中，共詳細(xì)列出了八項(xiàng)主要觀察項(xiàng)，此次事件不僅引起了行業(yè)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，本文旨在FDA483表展開討論，案例僅供參考，如有解讀不當(dāng)，歡迎留言補(bǔ)充。
一、FDA審查結(jié)論類型
FDA官網(wǎng)公開資料顯示，F(xiàn)DA審查結(jié)論主要有三種，包括NAI、VAI和OAI，這些結(jié)論和措施是基于FDA對被檢查方的合規(guī)性、生產(chǎn)質(zhì)量、風(fēng)險控制等方面的評估而得出的。每種結(jié)論都代表著FDA對被檢查方當(dāng)前狀態(tài)的不同評價，以及對其未來行動的不同期望和要求，各類型含義及采取措施如下表：
二、國內(nèi)某工廠FDA483表淺析
FDA 483表，也稱為"inspectional observation"，是FDA記錄和報告對藥品等方面進(jìn)行的監(jiān)管檢查中發(fā)現(xiàn)的不合規(guī)性問題時使用的表格。當(dāng)調(diào)查人員觀察到違反《食品藥品和化妝品法案》及相關(guān)法案的任何情況時，在檢查結(jié)束時都向接受檢查的公司管理層發(fā)出FDA 483 表格。本次國內(nèi)某工廠審查遭FDA最嚴(yán)重審查的警告信，483表信息共8頁，列舉了觀察項(xiàng)共8項(xiàng)，筆者梳理了一下FDA483觀察項(xiàng)問題，如下表：
OBSERVATION 1
Procedures designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile did not include adequate validation of the aseptic and sterilization process.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：物理隔離不足、氣流流型監(jiān)控不全、A級區(qū)域干預(yù)活動規(guī)定不明確、APS（培養(yǎng)基模擬研究）與實(shí)際工藝脫節(jié)、人員資質(zhì)再確認(rèn)工作不足等。
OBSERVATION 2
Container closure systems do not provide adequate protection against foreseeable external factors in storage and use that can cause deterioration or contamination of the drug product.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：
容器封閉系統(tǒng)不能提供足夠的保護(hù)，防止儲存和使用中可預(yù)見的外部因素，可能導(dǎo)致藥品惡化或污染。如容器關(guān)閉完整性測試使用空藥瓶而不是裝滿的藥瓶。微生物挑戰(zhàn)研究沒有進(jìn)行陽性對照等。
OBSERVATION 3
Equipment and utensils are not cleaned appropriately to prevent contamination that would alter the safety, identity, strength, quality or purity of the drug product.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：主要設(shè)備中最難清潔位置，未被列為取樣對象，清潔程序無代表性等。
OBSERVATION 4
The quality control unit lacks responsibility to approve all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality and purity of drug products.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：質(zhì)量部門在文件控制、批記錄管理、體檢檢查結(jié)果審核及數(shù)據(jù)完整性方面存在不合規(guī)問題。包括文件發(fā)放控制不足、批記錄管理混亂、體檢檢查結(jié)果未審查、藥品廢物處理不安全以及數(shù)據(jù)完整性計(jì)劃缺失，未能確保電子數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性等。
OBSERVATION 5
Records associated with drug product production and within the retention period for such records, were not made readily available for authorized inspection.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：FDA檢查人員因該公司未能及時提供資料，導(dǎo)致巡查過程中遭遇障礙，包括員工疑似處理文件的不當(dāng)行為，這些事件及文件內(nèi)容審查延遲了檢查進(jìn)度，引起檢查人員不滿等。
OBSERVATION 6
Appropriate controls are not exercised over computers or related systems to assure that changes in master production and control records or other records are instituted only by authorized personnel. Specifically, Your firm's GMP related computerized systems and equipment spread across xxx manufacturing workshops are not 21 CFR part 11 compliant.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：
該公司運(yùn)營的xxx設(shè)備在B級和C級區(qū)域監(jiān)測非活性粒子，但缺乏關(guān)鍵功能如審計(jì)跟蹤功能、數(shù)據(jù)管理功能等。審查發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)，且檢查期間設(shè)備數(shù)據(jù)無法提供，聲稱無內(nèi)部存儲和設(shè)備錯誤，這些行動導(dǎo)致檢查延誤。
OBSERVATION 7
Buildings used in the holding of a drug product are not maintained in a good state of repair.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：
2024年1月12日檢查發(fā)現(xiàn)，xxx冰箱周圍存在約100平方英尺的水灘，上方直接存放成品注射用藥品。此外，冷凝器下方有泄漏，托盤架金屬梁腐蝕并被油漆覆蓋，周圍地板有霉菌生長，涉及多個批次注射液，可能影響美國及國際市場的藥品安全。
OBSERVATION 8
Washing and toilet facilities lack hot and cold water.
【483表顯示不合規(guī)代表問題，包括但不限于】：
美國cGMP明確進(jìn)入潔凈區(qū)的洗手等設(shè)施需提供熱水和冷水，而該企業(yè)沒有提供。
參考文獻(xiàn)：FDA官網(wǎng)、百度等
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