2月21日，默沙東的「Belzutifan片」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療von Hippel-Lindau（VHL）綜合征相關腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。
VHL綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由位于染色體3p25.3上的VHL基因胚系變異引起，發(fā)病率約為1/36000。VHL綜合征主要表現(xiàn)為累及多個系統(tǒng)或臟器的癌變，主要包括血管瘤、血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌，胰腺囊腫（胰腺漿液性囊腺瘤）等。
Belzutifan（商品名為Welireg）是第一個獲批治療VHL綜合征相關腫瘤的系統(tǒng)性療法，它是一種口服小分子低氧誘導因子-2α(HIF-2α)抑制劑。HIF-2α是一種轉錄因子，通過調(diào)節(jié)促進缺氧適應的基因在氧感知中發(fā)揮作用。在正常氧水平下，HIF-2α可被VHL蛋白靶向降解。VHL綜合征患者由于VHL蛋白失活，體內(nèi)HIF-2α不能被正常降解，在癌細胞中異常積聚。而且，累積的HIF-2α與HIF-1β二聚形成HIF-2轉錄因子復合物，誘導血管生成、細胞增殖等腫瘤生長相關的基因的表達。
Belzutifan通過阻斷HIF-2α和HIF-1β的異二聚體化，阻止細胞生長、增殖，并防止異常血管形成，從而達到抗癌效果。2021年8月，該藥被FDA批準用于治療無需立即手術的的Von Hippel-Lindau（VHL）相關腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。
Belzutifan獲批是基于開放標簽、單臂2期臨床研究LITESPARK-004的積極數(shù)據(jù)。該研究共入組61名確診的VHL相關癌癥患者，研究中患者每天接受120mg Belzutifan治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
已公布的研究數(shù)據(jù)顯示：在VHL綜合征相關的RCC患者中，客觀緩解率(ORR)為49%，30例患者達到疾病穩(wěn)定（SD），2例患者疾病進展,92%患者觀察到腫瘤縮小均為部分緩解。其中，56%患者緩解持續(xù)時間超過12個月，中位客觀緩解率(TTR)為8.2個月,中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到。
在VHL綜合征相關的CNS血管母細胞瘤患者中，ORR為63%。在有反應的患者中，73%患者在至少12個月后仍有反應，中位TTR為3個月。
在VHL綜合征相關的pNET患者中，ORR為83% ，完全緩解率為17% ，部分緩解率為67%。在有反應的患者中，50%在至少12個月后仍有反應，中位TTR為8個月。
安全性方面，研究中最常見的不良反應包括血紅蛋白降低、貧血、疲勞、肌酐升高、頭痛和頭暈。
Belzutifan最初由Peloton Therapeutics公司開發(fā)，后默沙東通過收購Peloton Therapeutics將其納入囊中。Belzutifan市場表現(xiàn)還不錯，2023年銷售額達2.18億美元。此次Belzutifan在國內(nèi)擬納入優(yōu)先審評，將加速其在國內(nèi)的上市進程。
此外，Belzutifan還被開發(fā)用于晚期RCC的一線、二線治療。其中FDA已基于3期研究LITESPARK-005批準其用于治療接受PD-1/L1抑制劑和血管內(nèi)皮生長 因子-酪氨酸激酶抑制劑(VEGF-TKI)治療后進展的晚期RCC。新適應癥的獲批將成為Belzutifan銷售額增長的新動力。
從Belzutifan來看，HIF-2α抑制劑還是有很大的市場潛力。不過目前全球布局HIF-2α抑制劑的企業(yè)并不多，僅NKT-2152、AB-521、BPI-452080幾款進入臨床試驗階段。
其中NKT2152是NiKang Therapeutics開發(fā)的一款小分子HIF-2α抑制劑，目前正處于治療晚期透明細胞RCC的1/2期臨床試驗。2022年5月，翰森制藥與 NiKang Therapeutics簽到獨家合作和許可協(xié)議，獲得NKT2152在大中華區(qū)(包括中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門和中國臺灣)治療癌癥的開發(fā)及商業(yè)化授權。2023年12月，NiKang Therapeutics與羅氏達成臨床試驗合作和供應協(xié)議，評估NKT2152聯(lián)合肝細胞癌（HCC）一線標準治療方案"阿替利珠單抗+貝伐珠單抗"治療不可切除晚期HCC的療效和安全性。
BPI-452080是貝達藥業(yè)自主研發(fā)的一種新型強效、口服小分子HIF-2α抑制劑，擬用于治療局晚期或晚期轉移性透明細胞性RCC、VHL病相關RCC以及其他HIF-2α信號通路基因異常的晚期實體瘤。臨床前研究顯示：BPI-452080能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚化，從而抑制下游基因的轉錄表達，在多種缺氧或氧感知通路異常的腫瘤細胞和動物模型上展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外活性和體內(nèi)藥效，并具有良好的藥代動力學性質及安全性。2023年6月，BPI-452080的1期臨床試驗完成首例患者給藥。
此外，Arrowhead Pharmaceuticals還針對HIF-2α靶點開發(fā)出了RNAi療法ARO-HIF2。已公布的ARO-HIF2治療晚期透明細胞RCC的1b期臨床試驗中期結果顯示：ARO-HIF2具有臨床意義地縮小了部分患者的腫瘤體積，降低了HIF2α蛋白水平，表現(xiàn)出一些潛在的早期療效。
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