近期，巴瑞替尼核心化合物（專利號：ZL200980116857.7）被國知局宣告全部無效，繼同靶點JAK抑制劑烏帕替尼后，又一重磅藥物專利被無效，引發(fā)市場重大關注。
圖1. 巴瑞替尼涉案專利無效決定首頁，來源：國知局無效決定號564902
本文主要對巴瑞替尼藥物、涉案專利及無效案進行簡析，從專利創(chuàng)造性三步法角度來梳理涉案專利不具備創(chuàng)造性的理由和依據(jù)，以期為行業(yè)提供一些思考。
01
藥物簡介
巴瑞替尼是由Incyte Corp研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療幼年型類風濕性關節(jié)炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應性皮炎和類風濕關節(jié)炎。值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片正式獲得中國批準，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療，這是國內(nèi)首 個系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。
圖2. 巴瑞替尼結構式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
主要國家注冊情況：歐盟2017-2-13；日本2017-7-3；美國2018-5-31；中國2019-6-24；
中國注冊及競品情況：
【原研】在中國，原研于2019年6月24日首次獲批進口，上市許可持有人是禮來藥業(yè)。
【仿制】1家仿制廠家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。2023年9月13日，還有1家仿制廠家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類上市申請，目前審評審批中。
巴瑞替尼相關市場交易：2009年12月21日, Incyte和禮來就巴瑞替尼達成合作。
巴瑞替尼市場表現(xiàn)：巴瑞替尼17年上市后，截至目前已為禮來帶來約33億美元的凈收入。
圖3. 巴瑞替尼為禮來帶來的凈收入情況，參考來源：禮來年報
以上圖表數(shù)據(jù)中，巴瑞替尼的銷售數(shù)據(jù)是凈收入，已扣除作為銷售成本的2021年的3.3億美元和2022年的2.6億美元。
02
專利簡介
巴瑞替尼核心化合物（專利號：ZL200980116857.7），于2009年3月10日申請，理論于2029年3月10日到期。
表1. 巴瑞替尼涉案專利情況，參考來源：中國專利檢索平臺
涉案專利授權文本保護14項權利要求，包括獨立權利要求和從屬權利要求。其中獨立權利要求1、2及3保護了涉及巴瑞替尼或其藥用鹽，具體包括磷酸鹽和其組合物。
圖4. 巴瑞替尼主要權利要求，來源：專利公開號CN102026999B授權文本
巴瑞替尼在中國藥品上市登記平臺上收錄1項專利，登記專利類型是化合物和用途。
表2. 巴瑞替尼專利登記平臺情況，參考來源：中國藥品上市登記平臺
03
專利無效案件及簡析
涉案專利（專利號為200980116857.7）由南京斯帕克醫(yī)藥科技有限公司于2023年7月提起無效宣告請求，國知局經(jīng)審查，于2024年1月12日做出審查決定，基于專利法第22條第3款，宣告涉案專利全部無效（決定號：564902）。
表3. 巴瑞替尼涉案專利無效情況，參考來源：國知局
具體過程及分析如下：
無效請求人無效宣告理由：以權利要求1-14不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定為由，請求宣告本專利權利要求1-14全部無效。
專利創(chuàng)造性三步法
1、確定最接近的現(xiàn)有技術；
2、確定發(fā)明的區(qū)別技術特征和發(fā)明實際解決的技術問題；
3、判斷要求保護的發(fā)明對本領域的技術人員來說是否顯而易見。
本文主要從專利創(chuàng)造性三步法角度，來簡述巴瑞替尼涉案專利獨立權利要求1的情況：
【確定最接近的現(xiàn)有技術】無效請求人主要證據(jù)：證據(jù)1是作為現(xiàn)有技術；證據(jù)2-6用于證明本專利與證據(jù)1的技術效果。其中，證據(jù)1涉及兩面神激酶抑制劑的雜芳基取代的吡 咯并[2,3-b]吡啶和吡 咯并[2,3-b]嘧啶，而且公開保護通式化合物，經(jīng)查看，本專利權利要求1保護的化合物巴瑞替尼落入證據(jù)1的通式范圍內(nèi)。
【確定發(fā)明的區(qū)別技術特征和發(fā)明實際解決的技術問題】確定區(qū)別技術特征：進一步，以證據(jù)1的實施例67化合物作為最接近的現(xiàn)有技術方案。權利要求1與之相比區(qū)別在于：吡唑環(huán)1位上的取代基不同，權利要求1為1-乙基磺?；?3-氰基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基，證據(jù)1實施例67為1-環(huán)戊基-2-氰基乙基。
審查員引用的主要對比文件證據(jù)1是Incyte的蘆可替尼專利。
圖5. 權利要求1與證據(jù)1的實施例67化合物結構區(qū)別情況，來源：無效決定號564902
確定實際解決的問題：再者，從試驗數(shù)據(jù)角度查看分析。本專利的巴瑞替尼與證據(jù)1 中的上述化合物活性基本相當，并未明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術?；诒緦＠f明書記載的效果實驗數(shù)據(jù)，結合證據(jù)2-6的內(nèi)容，本專利權利要求1相對于證據(jù)1實際解決的技術問題是提供一種具有用途相同結構類似的化合物。
圖6. 權利要求1與證據(jù)1的實施例67化合物試驗數(shù)據(jù)情況，來源：無效決定號564902
【判斷是否顯而易見】經(jīng)審查，證據(jù)1給出了吡唑環(huán)1-位可以是被C1-4氰基烷基和烷基磺酰基取代的亞雜環(huán)烷基的技術啟示，本領域技術人員在證據(jù)1的基礎上得到權利要求1保護的化合物是顯而易見的。
綜上，基于上述事實和理由，涉案專利不具備創(chuàng)造性，被宣告全部無效。
后續(xù)救濟：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權法院起訴。
04
后記
首先，縱觀巴瑞替尼化合物專利無效案，現(xiàn)有技術證據(jù)1的馬庫什通式范圍很廣，并且從馬庫什變量的具體選擇上出發(fā)，可以直接得到本案巴瑞替尼的結構式，可見現(xiàn)有技術給出了涉案專利相關技術啟示。
其次，從意料不到的技術效果出發(fā)，很遺憾的是原研提供的試驗數(shù)據(jù)與證據(jù)1中的上述化合物活性基本相當，并未明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術。
再者，基于本案還有救濟的機會，原研后續(xù)仍有機會對該無效決定不服進而提起行政訴訟，而原研能否提供新的證據(jù)證明其具有更優(yōu)的活性從而逆風翻盤，我們拭目以待。
最后值得一提的是，在中國藥品專利期限可獲得延長的背景下，專利無效、仿制專利策略需要好好研究了。
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