2024年1月，國(guó)知局發(fā)文，宣告阿昔替尼晶型專(zhuān)利（ZL201310662484.1）全部維持，美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利（ZL201380005090.7）部分無(wú)效。具體來(lái)看，美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利的權(quán)利要求1-3、6-11因?yàn)闊o(wú)創(chuàng)造性而宣告無(wú)效。

       本文通過(guò)簡(jiǎn)介這兩個(gè)藥物的相關(guān)藥物背景及主要專(zhuān)利情況，以及涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案及相關(guān)爭(zhēng)議焦點(diǎn)，通過(guò)結(jié)合案例的形式淺析晶型無(wú)效的主要理由和依據(jù)，探討專(zhuān)利權(quán)人和無(wú)效請(qǐng)求人各自的舉證責(zé)任要點(diǎn)，以期為行業(yè)提供思考。

表1. 1月涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案簡(jiǎn)介，來(lái)源：國(guó)知局專(zhuān)利檢索平臺(tái)

01

阿昔替尼

       1 藥物簡(jiǎn)介

       阿昔替尼（Axitinib）是由輝瑞研發(fā)的一種小分子藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，用于治療腎細(xì)胞癌。

       統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)約有43萬(wàn)例新發(fā)腎癌病例，腎細(xì)胞癌患者占絕大多數(shù)（90%）。

圖1. 各大洲的腎癌發(fā)病率及病例數(shù)量，參考文獻(xiàn)：doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.

       阿昔替尼主要國(guó)家注冊(cè)情況：

       美國(guó)2012-01-27；日本2012-06-29；歐盟2012-09-03；中國(guó)2015-04-29

       中國(guó)具體注冊(cè)及競(jìng)品情況：

       【原研情況】2015年4月29日，阿昔替尼獲得NMPA批準(zhǔn)，由Pfizer Europe Ma Eeig銷(xiāo)售，商品名為英立達(dá)?。

       【仿制情況】1家按照4類(lèi)注冊(cè)申報(bào)，并于2021年5月19日批準(zhǔn)上市，廠(chǎng)家是山東新時(shí)代藥業(yè)。截止2024年1月，另有1家是按照4類(lèi)注冊(cè)申報(bào)，并于2023年12月14日提交上市申請(qǐng)，廠(chǎng)家是成都苑東。

       阿昔替尼市場(chǎng)表現(xiàn)：阿昔替尼2013至2022年，共計(jì)為輝瑞帶來(lái)約55億美元的收入，并且2021、2022年該產(chǎn)品維持10億美元以上的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。

圖2. 阿昔替尼市場(chǎng)銷(xiāo)售情況，數(shù)據(jù)來(lái)源：輝瑞歷年年報(bào)

       2 涉案專(zhuān)利簡(jiǎn)介

       涉案專(zhuān)利是阿昔替尼的晶型專(zhuān)利，專(zhuān)利權(quán)人是輝瑞，理論于2028年3月25日到期。

表2. 阿昔替尼涉案晶型專(zhuān)利情況，參考來(lái)源：中國(guó)上市藥品專(zhuān)利登記平臺(tái)

       3 涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案

       （1）案件概要

       涉案專(zhuān)利：ZL201310662484.1

       無(wú)效請(qǐng)求人：劉慶才

       被請(qǐng)求人：輝瑞

       無(wú)效宣告請(qǐng)求日：2023年6月6日

       決定日: 2024年1月10日

       決定號(hào)：564768

       法律依據(jù)：專(zhuān)利法第22條第3款，第26條第3、4款，專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則第20條第1款。

       無(wú)效決定：全部維持。

       后續(xù)救濟(jì)措施：當(dāng)事人對(duì)本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內(nèi)向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院起訴。

       （2）案件梳理及簡(jiǎn)要分析

       本文主要從涉案專(zhuān)利審查文本、無(wú)效請(qǐng)求人的理由及審查簡(jiǎn)要過(guò)程及結(jié)論進(jìn)行梳理。

表3. 阿昔替尼涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案情況，參考來(lái)源：無(wú)效決定564768

       主要決定要點(diǎn)：對(duì)于已知藥物化合物的晶型權(quán)利要求而言，因成晶是藥物研發(fā)過(guò)程中最為常規(guī)的研究手段，因此判斷其是否具備創(chuàng)造性，通常需要考察其是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。如果請(qǐng)求人提供的證據(jù)不足以證明權(quán)利要求所保護(hù)晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)料得到的，則其認(rèn)為該晶型權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性的無(wú)效理由不成立。

02

美阿沙坦鉀

       1 藥物簡(jiǎn)介

       美阿沙坦鉀（又名：阿齊沙坦酯鉀鹽）是由武田（Takeda）研發(fā)的一種小分子AT1拮抗劑藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓。

       美阿沙坦鉀本身是一種前體藥物，在進(jìn)入人體之后會(huì)迅速水解，釋放出阿齊沙坦發(fā)揮降壓作用。

圖3. 美阿沙坦鉀結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       2 涉案專(zhuān)利簡(jiǎn)介

       涉案專(zhuān)利的專(zhuān)利權(quán)人是東陽(yáng)光藥業(yè)，并非本產(chǎn)品原研武田申請(qǐng)的專(zhuān)利，也并無(wú)公開(kāi)交易顯示涉案專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓給武田。從側(cè)面可知，仿制晶型專(zhuān)利策略也可通過(guò)開(kāi)發(fā)新晶型，從而突破原研晶型專(zhuān)利壁壘。

表4. 美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利情況，參考來(lái)源：國(guó)知局、歐專(zhuān)局、OB等

       3 涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案

       （1）案件概要

       涉案專(zhuān)利：ZL201380005090.7

       無(wú)效請(qǐng)求人：劉元芬

       被請(qǐng)求人：東陽(yáng)光

       無(wú)效宣告請(qǐng)求日：2023年6月7日

       決定日: 2024年1月3日

       決定號(hào)：565701

       法律依據(jù)：專(zhuān)利法第22條3款（創(chuàng)造性條款）

       決定類(lèi)型：宣告專(zhuān)利權(quán)部分無(wú)效（宣告201380005090.7號(hào)發(fā)明專(zhuān)利的權(quán)利要求1-3、6-11無(wú)效，在權(quán)利要求4和5的基礎(chǔ)上維持該專(zhuān)利權(quán)有效。）

       后續(xù)救濟(jì)措施：當(dāng)事人對(duì)本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內(nèi)向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院起訴。

       （2）案件梳理及簡(jiǎn)要分析

       本文主要從涉案專(zhuān)利審查文本、無(wú)效請(qǐng)求人的理由及審查簡(jiǎn)要過(guò)程及結(jié)論進(jìn)行梳理。

表5. 美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案情況，參考來(lái)源：無(wú)效決定565701

       決定要點(diǎn)：涉案專(zhuān)利保護(hù)已知化合物的晶體，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)在該已知化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)步研究其晶體，因此，如果沒(méi)有證據(jù)表明涉案專(zhuān)利保護(hù)的晶體產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，則所述晶體不具備創(chuàng)造性。

03

思考與探討

       1 晶型無(wú)效案件中，無(wú)效請(qǐng)求人舉證“無(wú)創(chuàng)造性”的責(zé)任重點(diǎn)落在哪里？

       （1）無(wú)效請(qǐng)求人舉證重點(diǎn)落在技術(shù)效果可預(yù)料。如果請(qǐng)求人提供的證據(jù)不足以證明權(quán)利要求所保護(hù)晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)料得到的，則其認(rèn)為該晶型權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性的無(wú)效理由不成立。

       （2）從阿昔替尼晶型無(wú)效案全部維持來(lái)看，無(wú)效請(qǐng)求人提供的證據(jù)未給出足夠的經(jīng)驗(yàn)教導(dǎo)如何提高阿昔替尼的光化學(xué)穩(wěn)定性（技術(shù)效果）。也就是說(shuō)，基于現(xiàn)有證據(jù)可以認(rèn)為，本專(zhuān)利保護(hù)的晶型相對(duì)于無(wú)效請(qǐng)求人提交的證據(jù)取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       2 晶型無(wú)效案件中，專(zhuān)利權(quán)人舉證“有創(chuàng)造性”的責(zé)任重點(diǎn)落在哪里？

       （1）專(zhuān)利權(quán)人舉證重點(diǎn)落在技術(shù)效果不可預(yù)料。藥物的多晶型現(xiàn)象是已知的，且在有機(jī)藥物化合物中廣泛存在。對(duì)藥物化合物進(jìn)行晶體學(xué)研究是藥物研究的重要內(nèi)容。若無(wú)法證實(shí)本專(zhuān)利的晶型相比于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果，則只能認(rèn)為至多是提供了一種新晶型。

       （2）從美阿沙坦鉀晶型被判無(wú)創(chuàng)造性來(lái)看，專(zhuān)利權(quán)人無(wú)法證實(shí)本專(zhuān)利的美阿沙坦鉀相比于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果。具體來(lái)看，從說(shuō)明書(shū)記載角度，除了溶解性、熔點(diǎn)、儲(chǔ)存穩(wěn)定性外的其他效果，說(shuō)明書(shū)中未記載具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，而且上述聲稱(chēng)所具有的技術(shù)效果并非針對(duì)特定的晶型而言，并不能以此作為證明權(quán)利要求保護(hù)的晶型相對(duì)于證據(jù)提供的晶體具有更好的技術(shù)效果的基礎(chǔ)；從專(zhuān)利權(quán)人提交的反證來(lái)看，如果提交的證據(jù)屬于一般研發(fā)規(guī)律，比如，穩(wěn)定晶型較亞穩(wěn)定晶型具有更高的熔點(diǎn)及更小的溶解度這類(lèi)，則不認(rèn)可涉案專(zhuān)利取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       【附圖】

阿昔替尼晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定564768；無(wú)效決定首頁(yè)；來(lái)源：國(guó)知局

美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定565701; 無(wú)效決定首頁(yè);數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)知局

       參考資料：

       1、專(zhuān)利信息：國(guó)知局專(zhuān)利檢索平臺(tái)、歐專(zhuān)局、OB、中國(guó)上市藥品專(zhuān)利登記平臺(tái)

       2、注冊(cè)/臨床信息：NMPA、CDE、中國(guó)臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

       3、阿昔替尼晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定564768

       4、美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定565701

       5、Bukavina L, Bensalah K, Bray F, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542. doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.