12月19日，諾華「琥珀酸瑞波西利片」在國(guó)內(nèi)的2.4類注冊(cè)申請(qǐng)獲CDE受理。筆者推測(cè)此次瑞波西利申報(bào)的新適應(yīng)癥為：聯(lián)合非甾體芳香酶抑制劑（NSAI）輔助治療HR+/HER2-早期乳腺癌。
瑞波西利（ribociclib，Kisqali）是FDA批準(zhǔn)的第二款CDK4/6抑制劑，2017年3月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合一種芳香酶抑制劑，作為一種初始內(nèi)分泌療法，用于HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的一線治療。隨后，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療HR +/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者，成為首 款聯(lián)合芳香酶抑制劑治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)、絕經(jīng)后女性患者的CDK4/6抑制劑。
目前，Kisqali 已在全球99個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批上市，2020年至2022年其銷售額分別為6.87億美元、9.37億美元、12.31億美元，今年前三季度其銷售額為14.7億美元。
在國(guó)內(nèi)，瑞波西利于2023年1月被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑，作為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療，隨后又于今年5月被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑，用于HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。
目前，瑞波西利已經(jīng)被作為1類證據(jù)Ⅱ級(jí)推薦寫入2023年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南2023版》。而且，瑞波西利還順利通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入2023年國(guó)家醫(yī)保，成為醫(yī)保目錄內(nèi)首 個(gè)且唯一一款在HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療領(lǐng)域取得無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）、總生存期（OS）和生活質(zhì)量三重顯著獲益的CDK4/6抑制劑。
除了治療晚期乳腺癌，瑞波西利還被開(kāi)發(fā)用于治療早期乳腺癌，其治療HR+/HER2-早期乳腺癌的3期臨床研究NATALEE在中期分析中達(dá)到主要終點(diǎn)。NATALEE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心試驗(yàn)，旨在評(píng)估瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌對(duì)比內(nèi)分泌輔助治療HR+/HER-2早期乳腺癌的療效和安全性。
NATALEE研究共納入來(lái)自20個(gè)國(guó)家/地區(qū)的5101例具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，研究中患者按1:1隨機(jī)分為兩組，分別接受瑞波西利（400mg/天，給藥3周+停藥1周，持續(xù)3年）+內(nèi)分泌治療（來(lái)曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1mg/天，持續(xù)≥5年，男性和絕經(jīng)前女性同時(shí)接受戈舍 瑞林治療）或單獨(dú)內(nèi)分泌治療。
第46屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上公布的最新數(shù)據(jù)顯示：與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯示出顯著的無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（iDFS）獲益，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組和內(nèi)分泌治療組3年的iDFS率分別為90.7%和87.6%。而且，在所有患者亞組中，包括淋巴結(jié)陰性、Ⅱ期或Ⅲ期疾病患者，均觀察到一致的獲益。
此外，OS數(shù)據(jù)還不成熟，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組和內(nèi)分泌治療組分別發(fā)生84例（3.3%）和88例（3.4%）OS總事件，詳見(jiàn)下表。安全性方面，試驗(yàn)中未觀察到新的安全事件發(fā)生，其中19.5%的患者因不良事件而停藥。
乳腺癌已超過(guò)肺癌成為全球第一大腫瘤。據(jù)GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫(kù)，2020年全球新發(fā)乳腺癌2261419例，占總體癌癥發(fā)病的11.7%，其中我國(guó)2020年新發(fā)乳腺癌病例高達(dá)41.6萬(wàn)，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)。超90%的乳腺癌患者可以在早期階段被診斷，其中70%為HR+/HER2-乳腺癌。
內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-早期乳腺癌最為重要的治療手段，但約30%的高?；颊邥?huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)展為無(wú)法治愈的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而且患者術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是其他非高?；颊?倍。
CDK4/6抑制劑是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的新星，其聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案 。不過(guò)，CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-早期乳腺癌的治療潛力也已經(jīng)顯現(xiàn)。目前，全球僅禮來(lái)的CDK4/6抑制劑Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）于2021年10月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合內(nèi)分泌療法（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），輔助治療HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者，2023年3月又被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合內(nèi)分泌治療法（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的早期乳腺癌患者。
在國(guó)內(nèi)，阿貝西利最于2021年12月被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療。2023年9月，阿貝西利又被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌成人患者的輔助治療。值得一提的是，目前阿貝西利治療早晚期乳腺癌的適應(yīng)癥均已被納入2023年國(guó)家醫(yī)保。
Lancet Oncology雜志上發(fā)表的阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療高危HR+/HER2-早期乳腺癌的3期研究MonarchE的數(shù)據(jù)顯示：中位隨訪42月，與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合阿貝西利治療可顯著改善入組患者的IDFS和DRFS，聯(lián)合治療組與單獨(dú)內(nèi)分泌組的4年IDFS率分別為85.8%、79.4%，絕 對(duì)獲益6.4%。4年DRFS率分別為88.4%、82.5%，絕 對(duì)獲益5.9%。
此外，恒瑞醫(yī)藥的CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利也被開(kāi)發(fā)用于治療HR+/HER2-早期乳腺癌。2023 SABCS上公布的達(dá)爾西利聯(lián)合來(lái)曲唑用于HR+早期乳腺癌新輔助治療的單臂、多中心研究DARLING-01的數(shù)據(jù)顯示：在經(jīng)評(píng)估的患者中，8周時(shí)的客觀緩解率（ORR）為35.5%（11/31），16周時(shí)的ORR為51.7%（15/29）。
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