近日，CDE公示新一批臨床默示許可名單，恒瑞1類新藥SHR-1802獲批臨床，適應(yīng)癥為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤。據(jù)業(yè)內(nèi)人士推測(cè)，SHR-1802應(yīng)該就是LAG-3單抗，一些業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為L(zhǎng)AG-3單抗有望成為繼PD-1/L1之后，免疫治療領(lǐng)域另一個(gè)重要的抗腫瘤藥物，目前全球尚無(wú)相同靶點(diǎn)的單抗藥物上市。
（資料來(lái)源：CDE）
LAG-3
LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3, 又名CD223）是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞。LAG3可通過(guò)和MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞的活性。同時(shí)，LAG3也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。
法國(guó)免疫學(xué)家FrédéricTriebel于1990年首次發(fā)現(xiàn)LAG-3免疫控制機(jī)制，他的研究小組首次證明，可溶性的LAG-3分子通過(guò)MHC II信號(hào)傳導(dǎo)激活抗原呈遞細(xì)胞，促使抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。然而，關(guān)于MHC II分子是否單獨(dú)調(diào)控LAG-3的抑制功能還存在爭(zhēng)議。據(jù)之前的研究表明，LAG-3發(fā)揮免疫抑制功能可能是由其他未知配體介導(dǎo)的。
去年12月，耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了題為"Fibrinogen-like Protein 1Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3"的論文，證明了纖維介素蛋白1（Fibrinogen-likeprotein 1，F(xiàn)GL1）是LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體，并揭示了該LAG-3-FGL1通路是獨(dú)立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。
LAG-3-FGL1通路
（資料來(lái)源：Cell）
國(guó)內(nèi)外LAG-3單抗研發(fā)如火如荼
全球雖然尚無(wú)相同靶點(diǎn)的單抗產(chǎn)品上市，但百時(shí)美施貴寶、諾華、默沙東等國(guó)外制藥巨頭以及恒瑞、信達(dá)、再鼎醫(yī)藥、藥明等國(guó)內(nèi)制藥巨頭正在開(kāi)展LAG-3單抗單藥使用以及聯(lián)合用藥的臨床研究。
截至目前，全球共有將近30款LAG-3單抗產(chǎn)品在研，國(guó)內(nèi)外多個(gè)制藥巨頭均在布局。
先看國(guó)外方面，目前已有多種LAG-3單抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括百時(shí)美施貴寶的Relatlimab、諾華的LAG525/IMP701、默沙東的MK-4280、再生元的REGN3767、GSK旗下Tesaro的TSR-033以及F-Star的FS118等等。其中，進(jìn)展最快的應(yīng)該是百時(shí)美施貴寶的Relatlimab，與O藥聯(lián)用治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅲ期，此外還有二十多個(gè)臨床試驗(yàn)處于臨床Ⅱ期，適應(yīng)癥包括胃癌、三陰乳腺癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥。再生元REGN3767單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療晚期癌癥也已入臨床。
再看國(guó)內(nèi)方面，目前已有多家LAG-3單抗獲批臨床，包括億騰景昂藥業(yè)的Eftilagimod Alfa、信達(dá)生物的IBI110以及維立志博的LBL-007、恒瑞的SHR-1802等。
國(guó)內(nèi)LAG-3單抗研發(fā)進(jìn)展
（根據(jù)公開(kāi)資料整理，若有不全處，歡迎留言補(bǔ)充）
目前，Eftilagimod Alfa進(jìn)展較快。Eftilagimod Alpha（代號(hào)：IMP321/EOC202）為Immutep公司開(kāi)發(fā)的LAG-3-Fc融合蛋白，屬于抗腫瘤1類新藥，億騰醫(yī)藥擁有該藥在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣開(kāi)發(fā)和銷售的專屬權(quán)。2018年11月14日，億騰醫(yī)藥宣布，其正在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的Eftilagimod Alfa已完成首例患者第1周期給藥，這也是該創(chuàng)新藥首次面向中國(guó)人群進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，主要目的是評(píng)估EOC202皮下注射聯(lián)合紫杉醇一線化療用于中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
2019年4月26日，信達(dá)生物抗LAG-3單抗IBI110臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理（受理號(hào)CXSL1900040），7月12日，獲臨床默示許可，適應(yīng)癥為血液腫瘤和實(shí)體瘤。
2019年5月27日，南京維立志博生物宣布，其自主研發(fā)的第一個(gè)產(chǎn)品-抗LAG-3全人源單抗LBL-007的進(jìn)口臨床申請(qǐng)獲CDE受理（受理號(hào)：JXSL1900052）。8月13日，獲默示許可，適應(yīng)癥為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤。
此前，業(yè)內(nèi)人士一直推測(cè)恒瑞的SHR1601為L(zhǎng)AG-3單抗，但筆者并未查詢到相關(guān)信息，反而是SHR-1802于2019年8月正式遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，應(yīng)該就是LAG-3單抗。
在新藥研發(fā)領(lǐng)域，時(shí)間就是金錢(qián)，恒瑞由于其專業(yè)的研發(fā)背景，雄厚的資金實(shí)力，未來(lái)會(huì)不會(huì)成為L(zhǎng)AG-3單抗研發(fā)的第一梯隊(duì)，筆者認(rèn)為這是大概率事件。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動(dòng)態(tài)等。
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